Kombine Trisomy 21 Riski Kaç Olmalı

Gebelerde laboratuvar tarama testi funduszeue.info laboratuvar tarama testleri en uygundur?

A. GEBELERDE TARAMA TESTİ GEREKLİDİR
Çünkü:

1-Prenatal tarama testi yapılanlarda Down Sendromlu bebek doğum oranı, tarama yapılmayanlara göre 25 yaşındaki gebelerde 4 kat, 40 yaşındakilerde ise 12 kat azalmaktadır.

2-Amniosentez uygulama ihtiyacı tarama yapılanlarda 32 kat daha azalmaktadır (/12). Bu nedenle, İngiltere’ de gebelerin % 70’ i, ABD’ de ise % 65’ i prenatal tarama testleri ile taranmaktadır.

B. HANGİ TARAMA TESTLERİ EN UYGUNUDUR?

1-Eğer Mümkünse İntegre Test Yaptırmalıdır (Belirleme oranı % 94)

Bunun için ve haftalar arasında USG-NT ve PAPP-A, Free β-hCG, ve haftalar arasında da Dörtlü Test ( AFP, hCG, Free Estriol, Inhibin A ) bakılmalıdır. Veya USG-NT olmadan, yalnızca serum markerlarına bakılarak Serum İntegre Test yaptırılabilir (Belirleme oranı % 85).

2-Sonucu Erken İstiyorsanız İkili Test Yaptırmalıdır (Belirleme oranı % )

ve haftalar arasında PAPP-A ve Free β-hCG baktırabilirsiniz. Eğer güvenilir USG-NT bakılabiliyor ise birlikte USG-NT de isteyebilirsiniz (Oran % 85’ e yükselir). Ancak USG-NT’ nin standardizasyon sorunu geneldir.
Ayrıca, önemli bir anomali olan nöral tube defekti (NTD) ilk dönemde saptanamamakta ve bunu en iyi ortaya koyan marker olan AFP ancak haftadan itibaren anlamlı sonuç vermektedir.

3-Hastaya Fazla İşlem Yapmak İstemiyorsanız, ya da Haftalar Arasını Kaçırmışsanız: Dörtlü veya Üçlü Test Yaptırmalıdır

Dörtlü (Quadruple) Test daha verimli olup, belirleme değeri % ’ dir. Üçlü (Triple) Test’ in ise % 69’ dur. Üçlü Test için ve haftalar arasında AFP, hCG, Free Estriol bakılmakta, Dörtlü Test için ise buna sadece Inhibin A eklenmektedir. Ancak böylelikle, yalancı pozitiflik oranı oldukça azalmaktadır. CAP (College of American Pathologists), laboratuvarlar arası kalite kontrol çalışmasında, aynı hastalara ait örnekleri, laboratuvarların Üçlü Test ile % 17, Dörtlü Test ile % 8, başka bir çalışmada da Üçlü Test ile % 71, Dörtlü Test ile % 10 pozitif sonuç verdiklerini bildirmiştir.
Başka bir araştırmada da gebenin taranmasında: Üçlü Test ile kişiye, Dörtlü Test ile kişiye amniosentez işlemi gerekeceği belirtilmektedir.

Tüm bu sonuçlar ışığında:

Dörtlü (Quadruple) Test, üçlü teste göre hem yalancı pozitiflik oranını düşürdüğü, hem de belirleme oranını yükselttiği için, çeşitli çalışmalara göre amniosenteze gidiş (dolayısıyla invaziv işlem ve iyatrojenik fetus kaybı olasılığı) riskini en az % 67 oranda azaltmaktadır. Bu nedenle, artık ABD’ de her yıl taranan yaklaşık milyon gebenin yarıdan fazlasında Dörtlü Test kullanılmaktadır.
Eğer hastadan yalnızca bir tarama testi istenilecek ve tek bir işlem uygulanacaksa, en uygun ve ekonomik yol Dörtlü (Quadruple) Test’ tir.
Bunun için ve (tercihen ) haftalar arasında: Quadruple (Dörtlü) Tarama Testi ya da AFP, hCG, Free Estriol, Inhibin A biçiminde istek yapmak yeterlidir.

Hastadan bir kez kan alınacak ve risk sonucu size bildirilecektir.

NOT: Bu testler, Gelişim Tıp Laboratuvarları’ nda bakılmaktadır. Bu konuda yapılmış birçok bilimsel çalışma ve araştırmalar mevcuttur. Yeni çalışmalar konusunda yardımcı olmaya hazırız.
Değerli meslektaşlarımızın bilgilerine sunulur.

Gelişim Tıp Laboratuvarları Yönetimi - 1/3/

HAMİLELER İÇİN GEREKLİ BİLGİLER

Daha Sağlıklı Bir Bebek,
Daha Sağlıklı Bir Toplum İçin
Doğum Öncesi Tarama Testleri Gerekli midir?

1. Down Sendromu Nedir?
Down Sendromu, yenidoğanlarda en sık görülen kromozomal anomalidir. Yaklaşık her doğumda bir görülmektedir. Trizomi 21 veya halk arasında mongolizm olarak da isimlendirilir. Yaş ile gebelerde Down Sendromlu doğum oranı artmaktadır. Örneğin 25 yaşında her doğumda bir görülürken, 30 yaşında her doğumda bir, 35 yaşında her doğumda bir, 40 yaşında ise her doğumda bir Down Sendromlu bebek doğumu olmaktadır.

2. Kromozomlara Bağlı Diğer Bozukluklar Nelerdir?
Down Sendromu dışında, başka kromozomal bozukluklar da bulunmaktadır. Trizomi 18 (Edward Sendromu) bunlardan birisidir ve Down Sendromu’ndan sonra ikinci sıklıkta görülen kromozomal anomalidir. Her doğumda bir görülmektedir. Trizomi 18 anomalisi ile doğan bebekler, genellikle bir yıldan daha az yaşamaktadırlar. Önemli bir kısmı da ölü doğum nedenidir.
Turner Sendromu (Monozomi X) da yeni doğanlarda görülen, kromozom bozukluğuna bağlı anomalilerden biridir. Ancak, diğerlerine oranla daha az görülmektedir.
Bunlar dışında, açık neural tub defekti (NTD), ventrikül duvar defektleri, anensefali, açık spina bifida, gastrochisis, omphalocele gibi başka birçok doğumsal yenidoğan bozukluğu, gebelik sırasında yapılan tarama tetkikleri ve kontrollerle anlaşılabilmektedir.

3. Bu Tür Bozuklukların, Henüz Doğum Olmadan, Hamilelik Sırasında Anlaşılması Mümkün müdür?
Mümkündür. Down Sendromu ve diğer genetik bozukluklar, amniosentez isimli işlem ile anlaşılmaktadır.
Amniosentez, genetik bir incelemedir ve bunun için gebelerden, özel işlemlerle anne rahmindeki fetüse ait örnek alınması gerekmektedir. Ancak bu işlem, dışardan bir müdahale niteliğinde olduğu için, birtakım istenmeyen sonuçlara da yol açmaktadır. Bu nedenlerle, riski olmayan başka tarama yöntemleri geliştirilmeye çalışılmıştır.

4. Kromozomal Bozuklukları Ortaya Çıkarmaya Yarayan Tarama Yöntemleri Nelerdir?
a) Anne Yaşı: Bu amaçla ilk olarak kullanılan tarama yöntemi, anne yaşıdır. Annenin yaşı arttıkça, Down Sendromlu ve diğer anomalilerle doğum oranı artmaktadır. Özellikle 35 yaşından sonra, bu risk iyice artmaktadır. Bu nedenle, çoğu yerde 35 yaşından sonraki tüm gebeler amniosentez ile incelemeye gönderilmiştir.
Ancak amniosentezin hem riskli bir işlem niteliğinde olması, hem de göreceli olarak maliyetli bir işlem olması nedeniyle, daha kolay uygulanabilir, riski olmayan ve maliyeti de uygun başka tarama yöntemleri geliştirilmeye çalışılmıştır.

b) Üçlü Tarama Testi: Yapılan birçok çalışmada, çeşitli hormonlar ve anne kanındaki maddelerin düzeyi araştırılmıştır. Bu araştırmalar sonucunda, üç adet hormonun düzeyinin ölçülmesinin oldukça yararlı sonuçlar verdiği anlaşılmıştır. Bu hormonlar alfa-fetoprotein (AFP), Human corionic gonadotropin (hCG) ve free estriol (uE3)’dür. Bu hormonlar anneden alınan kanda bakılmakla birlikte, gerçekte anne karnındaki fetüs ile ilişkili olduğu için, onun hakkında bilgi vermektedir. Bu üç test nedeniyle, bu tarama yöntemine Üçlü Tarama Testi (Triple Test) adı verilmiştir.
Üçlü Tarama Testi, gebeliğin ile haftaları arasında anneden kan alınırsa anlamlı sonuç vermektedir. Bu test %5 yanılma payı ile, %69 oranında doğru sonuç vermektedir. Bugüne kadar en yaygın olarak kullanılan tarama yöntemi bu yöntem olmuştur. yılında, İngiltere’de Prof. Dr. Nicholas Wald tarafından başlatılmıştır.

c) Dörtlü Tarama Testi: Üçlü Tarama Testi’nde kullanılan AFG, hCG ve free estriol'e inhibin A isimli hormonun eklenmesiyle Dörtlü Tarama Testi oluşturulmuştur. Bundan amaç, tarama testinin doğruluk oranının yükseltilmesidir. Dörtlü Tarama Testi’nde, %5 yanılma payı ile, %76 oranında doğru sonuç alınmaktadır. Dörtlü tarama testi, son yıllarda kullanıma girmiştir. Kullanım oranı giderek artmaktadır. Ülkemizde de şu anda Gelişim Tıp Laboratuvarı’nda yapılmaya başlanmıştır. Bu test, gebeliğin ve haftaları arasında anlamlı sonuç vermektedir.

d) İkili Tarama Testi: yılından itibaren kullanılmaya başlanılan üçlü tarama testi ve daha yeni kullanım alanı bulan Dörtlü Tarama Testleri, haftalar arasında anlamlı sonuç vermektedir. Bu durum, gebelik açısından oldukça geç bir süredir. Herhangi bir olumsuzluk saptanması halinde, gebeliğin sonlandırılması istenilirse, fetüs bir hayli büyümüş olduğu için, çeşitli tartışmalar olmaktadır. Bu nedenle tıp çevreleri, kromozomal bozukluk durumunu daha erken ortaya koyabilecek testler için, pekçok araştırma yapmışlardır. Bu araştırmalar sonucunda, free ß-hCG ve PAPP-A isimli hormonların ve haftalar arasında normal ve Down Sendromlu bebeğe sahip hamilelerde anlamlı farklılıklar gösterdiği ortaya çıkmıştır. Böylelikle, Down Sendromu Taraması haftalar arasına çekilmiş olmakta, ilgili bozukluklar önemli oranda daha erken yakalanmış olmaktadır. Eğer yalnızca bu iki test kullanılırsa, ikili tarama testinin doğruluk oranı, %5 yanılma payı ile %60’tır. Eğer ultrasonografi nuchal translucency (USG NT) ölçümü de yapılarak bu testlerle birlikte değerlendirilirse, ikili tarama testinin doğruluk oranı, yine %5 yanılma payı ile birlikte %85’tir. USG ile birlikte değerlendirme, tarama doğruluğunu önemli oranda yükseltmektedir.

e) İntegre Test: Bunun için, hem haftalar arasında ölçüm yapılmalı, hem de haftalar arasında ölçüm yapılmalıdır. Bu iki ölçümde alınan sonuçlar birlikte değerlendirilmektedir. Down Sendromu taraması doğruluk oranı da, %5 yanılma payı ile birlikte %94 gibi oldukça yüksek bir orana ulaşmaktadır.

5. Down Sendromu Tarama Testleri Tüm Gebelerde Yapılmalı mıdır?
Araştırma sonuçları, tüm gebelerde yapılmasının yararlı olacağını ortaya koymaktadır. İngiltere'de Cuckle ve arkadaşları tarafından yapılan araştırmalarda gebeye ait sonuçlar ortaya konulmuştur. Buna göre, Down Sendromlu bebek doğurma olasılığı 25 yaşındaki gebelerde hiç tarama yapılmayan grupta doğumda bir iken, tarama yapılmış grupta yaklaşık 4 kat azalmış, doğumda bire düşmüştür. 35 yaşındaki gebelerde Down Sendromlu bebek doğurma olasılığı doğumda birdir. Tarama yapılan grupta ise bu olasılık 12 kat azalma ile, doğumda bire düşmüştür.

6. Diğer Ülkelerdeki Uygulamalar Nasıldır?
Ülkeler birbirinden farklılık göstermektedirler. Gelişmiş ülkelerde gebelerin Down Sendromu ve diğer bozukluklar yönünden tarama oranı yüksektir. İngiltere’de tüm gebelerin %70’i taranmaktadır. ABD’de bu oran %65’tir. Dünya ortalaması ise %7’dir.
ABD’de 8 laboratuvar, her yıl toplam olarak gebe kadını tarama testlerinden geçirdiklerini belirtmişlerdir.
İngiltere’de bir laboratuvar, inhibin A’nın da ölçüldüğü dörtlü tarama testi isteğinin,%14 olduğunu belirtmiştir.
Genelde dünyada da üçlü tarama testi daha yaygındır. İkili ve dörtlü tarama testleri ile integre test, son dönemde giderek daha fazla kullanılmaya başlanmıştır.

7. Türkiye’de Durum Nedir?
Ülkemizde, yılda yaklaşık üzerinde doğum olduğu bildirilmektedir. Yapılan Down Sendromu tarama testi sayısı ise civarında hesaplanmaktadır. Taranan gebe oranı %4 civarındadır.

8. Down Sendromu Tarama Testlerinde Pozitiflik Oranı Nedir?
Genç yaşlarda pozitiflik oranı daha düşük, ileri yaşlarda daha yüksektir. Örneğin 25 yaşındaki gebelerde pozitiflik oranı %3’tür. 35 yaşında %15, 40 yaşında daha da yüksektir.

9. Tarama Testi Sonucu Pozitif Çıkan Gebelere Ne Önerilmektedir?
Tarama testi sonucu pozitif çıkan gebelerde, eğer son adet tarihi ultrasonografi ile ölçülerek bildirilmemişse, yeniden USG ile kontrol yapılarak bildirilmeli ve risk hesaplaması yeniden yapılmalıdır. Sonuç yine pozitif çıkar ise, hastaya amniosentez ile genetik inceleme önerilmelidir.

Tarama Testi Yaptıranların Ne Kadarında Amniosentez Gereği Ortaya Çıkmaktadır?
Bu durum, kullanılan tarama testine ve laboratuvarın koyduğu ölçülere göre değişebilmektedir. %80 oranında tarama doğruluğuna göre, integre test yapılanların yalnızca %1’inde amniosentez ile inceleme gerekirken, haftalar arasında USG NT + ikili test uygulananların %5’inde, haftalar arasında dörtlü test uygulananların %’unda, üçlü test uygulananların ise %’sında amniosentez ile inceleme gereği ortaya çıkmaktadır. Görüldüğü gibi, en az amniosentez gereği integre test ile ortaya çıkmaktadır. İkili test+USG NT ile 5 kat, dörtlü test ile kat, üçlü test ile de kat daha fazla gereksiz amniosenteze gidiş olmaktadır.
Laboratuvarın seçeceği cutoff denilen baraj değeri de, yalancı pozitif sonuçlar ve dolayısıyla da gereksiz amniosenteze gidişe neden olabilmektedir.

Bu Durumda Hangi Tarama Testleri önerilebilir?
Her tarama testi, hiç tarama yapılmamasından iyidir.
En yüksek doğruluk oranı olan ve gereksiz amniosentez ihtimalini en aza düşüren tarama yöntemi, integre testtir. İdeali, bunun uygulanmasıdır.
Ancak bunun için hem haftalar arasında, hem de haftalar arasında ölçüm yapmak gerekmektedir. Eğer integre test uygulama olanağı yoksa ve tarama da haftalar arasında yapılıyor ise, en iyisi USG NT ile birlikte ikili test uygulanmasıdır. USG NT olanağı yok ise, ikili test uygulanmalıdır.
Eğer inceleme haftalar arasında ise, en iyisi dörtlü test yapılmasıdır. Hastanın buna maddi olanağı elvermiyor ise, daha ekonomik olan üçlü test uygulanmalıdır.

Farklı Laboratuvarlarda Farklı Sonuçların Alınması Mümkün müdür?

Bu durum mümkündür. Aynı değerlerle bile farklı sonuçlara ulaşılabilir. Buna neden, laboratuvarların kullandıkları program, seçtikleri sınır değerler ve kullandıkları ortalamaların geçerlilik durumudur. Yeterli ve iyi bir program yanında, yabancıların değerleri değil, yerel Türk gebelerinin ortalamaları kullanılmalıdır. Ayrıca seçilen sınır değerler de bilinçli ve gerçekçi olmalıdır.
Bu farklılıklara göre, bir laboratuvarda pozitif çıkan sonuç, başka bir laboratuvarda negatif çıkabilmektedir.

Tarama Testleri ile Yalnızca Down Sendromu mu Aranabilmektedir?

Hayır. Başka bozukluklar da aranabilmektedir. Örneğin haftalar arasında yapılan üçlü ve dörtlü testler ile, Down Sendromu dışında Trizomi 18 (Edward Sendromu), Turner Sendromu (Monozomi X), açık neural tub defekti (NTD), ventrikül duvar defektleri, anensefali, açık spina bifida, gastrochisis, omphalocele gibi bozukluklar da aranabilmektedir.
haftalar arasında yapılan ikili test ile de Down Sendromu ile birlikte Trizomi 18 (Edward Sendromu) de aranabilmektedir. Diğer sendromlarla ilgili çalışmalar henüz yeterli değildir. Bu dönemde, henüz açık neural tub defekti (NTD) ile ilgili yeterli bilgi alınamamaktadır.

Gebelerden Tarama İçin Kan Ne Zaman Alınmalıdır?

İkili test için haftalar arasında, üçlü veya dörtlü test için haftalar arasında kan alınmalıdır. ml. serum yeterlidir. Serum ayrılması, 2 saati geçmemelidir. Örnekler, laboratuvara en geç iki gün içinde gönderilmelidir. Eğer yakın sürede çalışılacak ise, serum dondurulmamalıdır.

Birlikte Hangi Bilgiler Gerekmektedir?

Annenin yaşı, USG ile gebelik haftası, varsa USG NT, annenin kilosu, sakıncası yoksa etnik kökeni, diyabet olup olmadığı, eski gebelikleriyle ilgili güvenilir bilgiler gereklidir.

Down Sendromu Tarama Testleri Nerelerde Yapılmaktadır?
Ülkemizde, daha çok üçlü tarama testi yapılmaktadır. Bunu yapan toplam 55 civarında laboratuvar bulunmaktadır. Bunların bir kısmı resmi kuruluşlar olup, çoğunluğu da üniversite hastaneleridir. Yarıya yakını özel kuruluşlardır.
İkili tarama testi, ülkemizde 8 laboratuvar tarafından yapılmaktadır. Dörtlü tarama testi, yalnızca Gelişim Tıp Laboratuvarı tarafından yapılmaktadır.
İntegre test de yine yalnızca Gelişim tarafından yapılmaktadır.
Gelişim Tıp Laboratuvarlarında, tarama testleri ile ilgili tüm alternatifler mevcuttur.

40 SORUDA DOWN SENDROMU TARAMA TESTLERİ
1. Down Sendromu Nedir ?
• Yeni doğanda en sık görülen kromozomal anomalidir.
• Ortalama doğumda bir görülmektedir.
• Trisomy 21 olarak da isimlendirilir.

2. Diğer Kromozomal Anomaliler Hangileridir ?
Bunların başlıcaları:
• Edward Sendromu (Trisomy 18)
Yenidoğanda 2. sıklıkta görülür.
doğumda bir görülmektedir.
• Turner Sendromu (Monosomy x)
• Daha seyrek oranda görülenler de vardır.

3. Yaş İle Down Sendromu Görülme Riski Arasında İlişki Var mıdır ?
Vardır.
25 yaşında bu risk doğumda 1
35 yaşında bu risk doğumda 1
37 yaşında bu risk doğumda 1
40 yaşında bu risk doğumda 1
Yaş ilerledikçe, Down Sendromlu doğum riski artmaktadır.
Yukarıdaki tablodan da anlaşılacağı üzere, 25 yaşındaki bir doğuma göre, 35 yaşında Down Sendromlu doğum oranı 4 kat, 40 yaşında ise 12 kat daha fazladır.

4. Down Sendromlu Gebelik Varlığı Nasıl Anlaşılır ?
• Serum ve USG tarama testleri
• Amniosentez
• Korionik villus örneği incelemesi
• İkinci ve üçüncü yöntemler invaziv yöntemlerdir, ancak sonuçları yüzde yüzdür.
Hastadan alınan kandan yapılan incelemeler ve ultrasonografik (USG) tetkikler daha kolay ve risk taşımayan yöntemler olduğu için, sıklıkla ve yaygın olarak kullanılan tarama yöntemleridirler.

5. Amniosentez (Invaziv Yöntemler)' in Dezavantajları Nelerdir ?
• Düşük riski oluşturur (ABD'de doğumda bir düşük belirtiliyor.Yılda üzeri olgu)
• Daha pahalı yöntemlerdir.
Bu nedenle, daha az sıklıkla, çoğunlukla da diğer tarama yöntemlerinde pozitif sonuç alındığı zaman başvurulan yöntemlerdir.

6. Tarama Testleri Gerekli midir?
Bu Testleri Yaptırmanın Bir Yararı Var mıdır ?
Cuckle (UK)' ın çalışması:
gebeye tarama testleri yapılmış,
gebeye tarama testleri yapılmamış.
Down Sendromlu bebek doğum oranı:
25 yaşında tarama yapılanlarda doğumda 1, yapılmayanlarda doğumda 1
30 yaşında tarama yapılanlarda doğumda 1, yapılmayanlarda doğumda 1
35 yaşında tarama yapılanlarda doğumda 1, yapılmayanlarda doğumda 1
40 yaşında tarama yapılanlarda doğumda 1, yapılmayanlarda doğumda 1

7. Tarama yapılanlarda Down Sendromlu bebek doğum oranı, tarama yapılmayanlara göre:
• 25 yaşında 4 kat
• 35 yaşında 6 kat
• 40 yaşında 12 kat daha azdır.
Tarama net olarak yararlıdır.
Özellikle, son yıllarda doğurma yaşının ileri yaşlara kayması, prenatal taramaları daha da zorunlu hale getirmiştir.

8. Tarama Testleri Yalnızca Down Sendromu'nu mu Belirler?
Hayır.
• Down Sendromu (Trisomy 21)
• Edward Sendromu (Trisomy 18)
• Turner Sendromu (Monosomy x )
• Neural Tube Defekti (NTD)
funduszeue.infoter tarama testleri (Üçlü ve Dörtlü Test), tüm bunlar hakkında veri sunabilmektedir.
funduszeue.infoter (İkili Test) taraması, henüz bunların tümü hakkında veri sunamamaktadır.

9. Prenatal Tarama Testleri Ne Zaman Başlamıştır?
• İlk tarama testi anne yaşı ()
• AFP'nin kullanıma girişi ('lerin sonu)
• AFP, hCG, Free Estriol (Üçlü Test)
( funduszeue.infoas Wald)
• PAPP-A, Free ß-hCG, USG-NT (İkili Test)
( funduszeue.infoas Wald)
• Üçlü Test + İnhibin A=Dörtlü Test
( funduszeue.infoas Wald)
• funduszeue.infotertrimester testleri kombinasyonu=Integre Test ( sonrası: funduszeue.infoas Wald)
Down Sendromu ve prenatal tarama testlerinin başlatıcısı sayılan İngiliz Profesör Nicholas Wald'un geliştirmiş olduğu Alpha programı, İkili, Üçlü, Dörtlü ve İntegre Testlerin tümünü değerlendirebilmektedir.

Dünyada Durum Nedir ?
• Taramalarla Down Sendromu oranı % 50' den fazla azalmış durumdadır
• Son 20 yılda doğurganlık yaşı üçte bir oranında yükseliyor, Down riski artıyor
ABD' de gebelerin ortalama % 65' i
İngiltere' de gebelerin ortalama % 70' i
Dünyada gebelerin ortalama % 7' si prenatal taramalardan geçiriliyor
Türkiye'de bu oran % 15 civarına yaklaşmış görünmektedir. Şu anda yılda üzerinde gebe, prenatal
taramalardan geçirilmektedir. Bu oranın, her yıl hızlı şekilde artmakta olduğunu gözlemekteyiz.

Down Sendromu' nda Hormonlar Nasıl Değişmektedir ?
funduszeue.infoter Testlerinde : PAPP-A
Free ß-hCG
funduszeue.infoter Testlerinde : AFP
uE3
hCG
İnhibin-A
Görüldüğü gibi, Down Sendromlu gebeliklerde funduszeue.infoter testlerinden PAPP-A düzeyinde normal gebelikleregöre azalma, Free ß-hCG düzeyinde artma görülmektedir. funduszeue.infoter testlerinden ise AFP ve Free Estriol düzeylerinde azalma, hCG ve Inhibin-A düzeylerinde yükselme görülmektedir.

Median Değer Nedir ?
Gebelik sırasında, her haftaya ait çeşitli örneklerin ortalaması her marker için median değeri oluşturmaktadır.
Örnek: haftadaki AFP median değeri gibi (Örneğin örnek)
Bu demektir ki, haftadaki gebenin AFP değerleri ölçülmüş ve ortalamaları alınmıştır. İşte
gebenin ortalama AFP değeri, AFP median değerini oluşturmaktadır.

MoM Değeri Nedir ?
Hastanın her marker sonucunun, o marker için o haftanın median değerine oranıdır.
Örnek: hafta AFP median değeri 1 ve hastanın AFP'si ise, AFP MoM'u da 'dir. AFP'nin olduğu gibi, tüm diğer markerların da MoM değerleri vardır. hCG MoM değeri, hastanın hCG değerinin, o haftadaki diğer hastaların ortalama (median) değerlerine oranıdır. Aynı şekilde PAPP-A, Free ß-hCG, Free Estriol, Inhibin A MoM değerleri de, hastanın bulunan değerinin, o hafta için ölçülen o markerın median değerlerine oranıdır.
Anlaşılacağı üzere, median değerler ne kadar fazla sayıda hastadan ölçüm yapılarak oluşturulmuşsa, o derecede sağlıklı olacak ve MoM değerleri de güvenilir olacaktır.
Bu nedenle, yüksek sayıda hasta üzerinde median değerler oluşturmuş laboratuvarların tarama sonuçlarının, daha güvenilir olma olasılığı yüksektir.

MoM Değeri Nelerden Etkilenebilir ?
• Hastanın kilosu
• Tip 1 diyabet
• Genetik ve ırksal faktörler
• Sigara kullanımı
• Çoğul gebelik
• Laboratuvarın kullandığı yöntemler

(Başkalarının median değerlerini kullanma !)

Başka laboratuvarların oluşturduğu median değerleri kullanan laboratuvarların, sağlıklı sonuçlar üretmesi kolay değildir. Çünkü oluşturulan median değerler, her laboratuvarın kendi kullandığı yönteme özgüdür. Farklı laboratuvarlarda bu median değerler, farklı yöntemlerle yine birbirinden farklı olacaktır. Bu nedenle, her laboratuvar, kendi kullandığı yöntemle, kendi median değerlerini oluşturmalı, buna dayalı olarak da kendi MoM değerlerini üretmelidir

Median Değerler Test Sonuçlarını Etkiler mi ?
Evet.
• Farklı toplumların median değerleri farklıdır.
• Her laboratuvar, kendi özgün median değerlerini kullanmalıdır.
• Başka kaynakların median değerlerinin kullanımı hata oluşturur.
• Her kitin ve yöntemin de median değerleri farklıdır.

Seçilen Risk Cut-off Test Sonucunu Etkiler mi ?
Direkt olarak etkilemektedir.
Bazı laboratuvarlar 35 yaşın risk oranı olan 1/' i
Bazı laboratuvarlar 37 yaşın risk oranı olan 1/' yi risk cut-off (pozitiflik sınırı) olarak seçmektedirler.
Aynı risk oranı birinde pozitif, birinde negatif bildirilmektedir.
Örneğin sonuç 1/ risk ise :
1/' yi kullanan laboratuvar negatif,
1/' i kullanan laboratuvar pozitif olarak sonuç vermektedir.
Hastanın ve doktorun kafası karışır. Aslında risk oranı, aynı risk oranıdır.
Bu nedenle, bir laboratuvarda pozitif, başka bir laboratuvarda negatif olarak bulunan durumlarda, laboratuvarın hangi risk cut-off değerini kullandığına bakılmalıdır. Eğer birbirine yakın risk oranları bulunmuşsa, sonuç gerçekte aynıdır. Her iki laboratuvar da benzer sonucu vermişlerdir. Ancak birisi 1/, diğeri de 1/'i pozitiflik sınırı olarak kullandığı için, gerçekte aynı olan değer, bir laboratuvarda pozitif olarak verilirken, diğerinde negatif olarak bildirilmiştir.
Sonucun değerlendirmesi, tamamiyle hastanın doktorunun insiyatifindedir.

Prenatal Tarama Testlerinde Kullanılan Parametreler Nelerdir ?
funduszeue.infoter İkili Test ( hafta):
PAPP-A, Free ß-hCG (veya hCG)
funduszeue.infoter Kombine Test (hafta):
PAPP-A, Free ß-hCG (veya hCG), USG-NT
funduszeue.infoter Üçlü Test ( hafta) :
AFP, hCG, Free Estriol
funduszeue.infoter Dörtlü Test ( hafta) :
Üçlü Test + Inhibin-A

İntegre Test :
PAPP-A, Free ß-hCG veya hCG, USG-NT, AFP, Free Estriol, İnhibin-A
(1. ve 2. Trimester Testleri Kombinasyonu )
İkili Test, haftalarda yapılmaktadır. haftadan itibaren, İkili Test yapmanın avantajı kalmamaktadır, çünkü ölçülen parametreler anlamlı sonuç vermemektedir.
Üçlü ve Dörtlü Test ise, ve haftalar arasında yapılabilmektedir. Bu haftalar içerisinde, geniş bir zaman aralığında yapılabilir. Ancak, çoğunlukla ve haftalarda yapılması tercih edilmektedir. Gerektiği durumda, gebeliğin sonlandırılması olasılığı göz önüne alınarak, olabildiğince geç kalınmamaya çalışılmaktadır.

Alfa-Feto Protein (AFP) Neden Önemlidir ?
Açık neural tube defekti (NTD)' ni en iyi gösteren markerdır.
haftalarda her hafta % 15 yükselir.
funduszeue.infoter (İkili Test) taramasında yararsızdır.
funduszeue.infoter Üçlü ve Dörtlü Test için çok önemli markerdir. Neural Tube Defekti (NTD), Trisomy 21 (Down), Trisomy 18 (Edward) Sendromları için önemli fikir verir.
funduszeue.infoter erken taramasının ( hafta) ve İkili Test'in en önemli dezavantajı, AFP'nin bu dönemde henüz anlamlı bir ölçüm düzeyine gelmemiş olmasıdır. AFP'nin bu dönemde anlamlı sonuç vermemesi, İkili Test'in en önemli eksikliği iken, funduszeue.infoter taramaları olan Üçlü ve Dörtlü Test'lerin de en önemli avantajı durumundadır.
Çünkü AFP, haftadan sonra anlamlı sonuç vermekte ve kullanılabilir hale gelmektedir.
Anomalilerin yaklaşık %1'inin Neural Tüp Defekti (NTD) olduğunu ve bu konuda en iyi fikir veren markerın da AFP olduğunu göz önüne alırsak, AFP'nin içinde olmdığı ve yararlı sonuç vermediği bir tarama yönteminin (İkili Test), oldukça eksik ve dezavantajlı bir tarama yöntemi olduğunu söyleyebiliriz.

Down Sendromu Tarama Testleri Doğruluk Oranları Nasıldır ?
• İntegre Test % 94
• Dörtlü Test %
• Üçlü Test %
• İkili Test (USG-NT' siz) % 60
• İkili Test (USG-NT' li) %
(Yukarıdaki oranlar, % 5 yalancı pozitiflik esasına göredir)
Aynı zamanda yukarıda verilen sonuçlar, SURUSS ve FASTER gibi, ABD ve İngiltere'de 'den fazla gebe üzerinde yapılan çalışmaların sonucunda elde edilen verilere dayalı olarak açıklanan sonuçlardır.

USG-NT, İkili Test İçin Ne Ölçüde Önemlidir ?
• haftada bakılan İkili Test; eğer USG-NT bakılmazsa, düşük belirleme değerine sahiptir (%60).
• USG-NT ile bu oran % ' e yükselir.
• Ancak standart USG-NT bakılabilmesi problemdir.
(ABD' de aynı hastadan 10 ayrı laboratuvara AFP gönderiliyor, tüm sonuçlar uyumlu. Ancak 10 ayrı doktordan alınan aynı hastanın USG-NT sonuçlarının 10' u da birbirinden farklı bulunuyor) Dünyada da tüm ülkelerde, standart USG-NT bakılabilmesi yönünden büyük sorunlar bulunmaktadır. Farklı hekimler ve branşlar tarafından bakılan USG-NT sonuçları arasında, ciddi farklılıklar gözlenmektedir.

İkili Testin Avantajı Nedir ?
• Bu sayede, muhtemel bir Down Sendromu olgusu daha erken saptanabilmekte ve müdahale yönünden
zaman kazanılabilmektedir.
• Erken sonuç alınabilmesi ( hafta )

İkili Testin Dezavantajları Nelerdir ?
• AFP bu dönemde anlamsız. NTD hakkında fikir vermez, NTD gözden kaçar.
• Turner Sendromu ve diğer anomaliler hakkında da fazla fikir vermiyor.
• USG-NT olmadan belirleme değeri çok düşük. USG-NT'nin de standardizasyon ve güvenilirlik sorunu var.
• Genelde pozitif sonuçta, tekrar 2. trimester taramasını da yapmak gerekiyor.
• Bu nedenle bazı doktorlar, funduszeue.infoter İkili Test yaptırmayı tercih etmemektedirler.

Üçlü Testin Avantajları Nelerdir ?
• AFP anlamlı olduğu için, NTD hakkında da fikir verir
• Diğer anomaliler hakkında da fikir verir

Üçlü Testin Dezavantajları Nelerdir ?
• Kısmen geç ( hafta) sonuç vermesi
• Duyarlılığının düşük (% ) olması

Dörtlü Testin Avantajları Nelerdir ?
• Üçlü Test'in tüm avantajlarına sahip
• Artı olarak duyarlılığı % 14 daha yüksek (%)

Dörtlü Testin Dezavantajları Nedir ?
• Üçlü Test gibi zaman olarak kısmen geç ( hafta) olması

24. 1. ve 2. Trimester Taramalarını Karşılaştıran Çalışmalar Var mıdır ?
Geniş çaplı çalışmalar vardr. SURUSS ve FASTER başlıcalarıdır.
SURUSS: Yöneten: Prof. Dr. Nicholas Wald
İngiltere'de 25 merkezde gebe üzerinde yapıldı.
FASTER: Yöneten: Prof. Dr. Jacob Canick
ABD'de 15 merkezde gebe üzerinde yapıldı.
Sonuçlar benzer: İntegre test açık ara yüksek belirleme değerine sahip.
USG-NT'li İkili Test ile Dörtlü Test birbirine yakın duyarlılığa sahip.
SURUSS ve FASTER gibi, bu alanda yapılmış olan en geniş serili çalışmalar da, bu broşürde söylenenleri doğrulayan sonuçları bildirmektedirler.

Integre Test'in Avantajları Nelerdir ?
• % 94 gibi oldukça yüksek bir belirleme değerine sahip olması
• Bu sayede amniosentez gibi invaziv işlem oranını ciddi oranda düşürmesi

Integre Test'in Dezavantajları Nedir ?
Hem 1. Trimester, hem de 2. Trimesterde iki kez tarama için hastadan kan alınması, hastanın hem haftalar arasında gelerek kan vermesi ve test yaptırması, hem de haftalar arasında gelerek tetkik yaptırması gerekmektedir. Her hastanın, bu şekilde ikna edilebilmesi kolay değildir. Bu durum, konunun önemi ve yararını kavramış, sosyokültürel düzeyi yüksek hastalar için mümkün olabilir. Ancak, çoğu hasta, gebeliği süresince bir kez tarama testi yaptırmayı tercih edecektir. Bunun da, en yararlı tarama yöntemi olması tercih edilmelidir. Bu nedenlerle, Integre Test uygulaması, duyarlılığı en yüksek yöntem olmasına rağmen, daha bilinçli hastalarda ve sosyokültürel düzeyi yüksek grupta uygulama alanı bulmaktadır.

Tarama Yöntemiyle Amniosentez Arasında İlişki Var mıdır ?
Vardır
• Tarama yönteminin belirleme değeri ne kadar yüksek olursa, amniosentez gerektiren işlem o oranda azalacaktır.
• Tarama yönteminin belirleme değeri ne kadar düşük olursa, amniosentez gerektiren işlem o oranda artacaktır.
Bu durum da hasta yönünden hem abortus riskini, hem de maddi harcamaları artıracaktır.
Bir başka deyişle, İkili Test ve Üçlü Test, duyarlılığı daha düşük yöntemler olduğu için, daha fazla yalancı pozitif sonuç verecekler, dolayısıyla amniosenteze giden hasta oranı daha fazla olacaktır. Dörtlü Test ile amniosenteze giden hasta sayısı daha az, Integre Test yapılanlarda çok daha az olacaktır.

Bu Durumda, Hangi Tarama Yöntemi Önerilebilir ?
• Mümkünse Integre Test önerilir
(Hasta iki kez tetkike razı olursa)
• Bir kez yaptırabilecekse, Dörtlü Test (haftada)
• Dörtlü Test varken, Üçlü Test'e gerek yok
• İkili Test, çok iyi ve güvenilir USG-NT bakılabilirse yapılabilir. Ancak, NTD için tekrar kontrol gerekecektir.
Bu nedenle, tek test yapılması, bunun da olabildiğince erken, haftada yapılması uygundur.

Down Sendromu Tarama Testi İstemlerinde Eğilim Değişiyor mu?
Evet. Dörtlü Test istemi giderek artıyor.
Gelişim Laboratuvarları verileri:

Yıllar Toplam Down Tarama İstenilen Dörtlü % Oranı
Testi Sayısı Test Sayısı

39 (%)
62 (%)
(%)
(%)
(%)
(%)
(ilk 3 ay) (%)

TOPLAM (%)

Görüldüğü gibi, Dörtlü Test istemi 'e göre 'te 5 kat, 'da 15 kat ve yılında ise 30 kat artmış durumdadır. Toplam Down Tarama Testi istemi de yılında , 'in ilk üç ayında olmuş, Dörtlü Test oranı da %'e ulaşmıştır.

Tarama Sonucu Negatif Çıkarsa, Ne Yapmalıdır ?
• Herhangi bir işlem yapmaya gerek yoktur. Yöntemin belirleme değeri oranında, sonuç negatiftir. Örneğin, Integre Test yapılmışsa, % 94 oranında sonuç negatif olacaktır.

Tarama Sonucu Pozitif Çıkarsa, Ne Yapmalıdır ?
Fetus yaşının doğruluğunu yeniden kontrol et. USG verisini kullan. Tüm verilerin doğruluğunu gözden geçir.
Sonuç yine pozitifse;
• haftadan önce yapılmışsa, haftada testi tekrarla
• hafta arasında yapılmışsa, yeni örnek alarak testi tekrarla
• Sonuç yine pozitifse amniosentez gerekir.

Down Tarama Testleri BUT'ta Yer Alıyor mu ?
• Üçlü ve İkili testler yer almaktadır
• Inhibin A da yer alıyor
• Üçlü Test + Inhibin A istemi yapılarak, Dörtlü Test oluşturulabilir
• Ayrı olarak Dörtlü Test'in de yakında listeye gireceği beklenmektedir.

Prenatal Tarama Testlerinin Fiyatları Nasıldır ?
BUT' ta ()
İkili Test ,
Üçlü Test ,
Dörtlü Test (Üçlü + Inhibin A ) YTL'dir. Piyasada fiyatlar değişmektedir.

Üçlü ve Dörtlü Test Kıyaslamalarıyla İlgili Gelişim' in Sonuçları Nasıldır ?
, ve yıllarında Dörtlü Test istenilen hastaya Üçlü Test de çalışıldı.
Üçlü Test ile (%) pozitif sonuç, Dörtlü Test ile (%) pozitif sonuç.
Üçlü Test ile pozitif olan 98 (%) hasta, Dörtlü Test ile negatif bulundu.
Dörtlü Test ile pozitif olan 24 (%22) hasta, Üçlü Test ile negatif bulundu.
Ayrıca;
85 olguda hem Üçlü, hem de Dörtlü Test pozitifti. Ortak pozitif olgular, pozitif Üçlü Test olgularının %44 (85/)'ünü, pozitif Dörtlü Test olgularının %78 (85/)'ini oluşturuyordu. Ortak pozitif olgularla uyum Dörtlü Test'te anlamlı oranda daha yüksekti.
Bu olgularda ayrıca 25 NTD (%) ve 11 (%) Trisomy 18 saptandı.
Üçlü Test ile yalancı pozitiflik fazla mı?
Gereksiz amniosentez işlemi mi ortaya çıkıyor?
Bazı Down olguları da kaçırılıyor mu (Yalancı negatiflik de fazla mı)?
Bunların sonucu araştırılıyor. Ancak, Dörtlü Test ile, Üçlü Testte pozitif olan olguların önemli bir kısmının negatifleştiği rahatça söylenebilecek durumdadır.

34. Prenatal Tarama Programları Arasında Farklar Var mıdır ?
• Çeşitli prenatal tarama programları vardır
• Ancak bunların en kapsamlısı, prenatal tarama programlarının babası sayılan funduszeue.info Nicholas Wald'un
geliştirdiği ve burada anlatılan tüm ileri seçenekleri sunan Alpha programıdır.
• Alpha programı, funduszeue.info ve ekibi tarafından sürekli güncellendiği için, diğerlerinden yaklaşık yıl ileride gitmektedir.

Alpha Programında Yeni Güncellemeler Var mıdır ?
Evet. Alpha programı, sürekli olarak güncellenmektedir. Örneğin, programın 7. versiyonunda yeni bazı
özellikler de programa eklenmiştir. Şöyle ki:
• USG ile ölçülen nazal kemik incelemesi sonucu, program tarafından değerlendirmeye alınmaktadır.
• Sigara içenlerde, serum marker düzeyleri için ayrı değerlendirme yapılmaktadır.
• İkiz gebeliklerde, serum marker düzeyleri ve USG-NT sonuçlarıyla, değerlendirme yapılabilmektedir.
• Tarama sonucu risk oranları, grafiklerle de gösterilebilmektedir.
Daha başka konularda da yenilikler ve güncellemeler yapılmaktadır.

Trizomi 18 Sonucu, Değerlendirilebilmekte midir ?
Evet. Alpha programı, Trizomi 21 (Down) dışında, Trizomi 18 (Edward Sendromu), Monosomy X (Turner Sendromu), Neural Tüp Defekti (NTD) gibi anomalilerin de varlığını araştırmaktadır.
Ancak raporlarda, Trizomi 18 sonucu pozitif ise bildirilmekte, negatif ise bildirilmemektedir. Bu demektir ki, eğer tarama raporunda Trizomi 18 ile ilgili bir sonuç bildirilmemişse, Trizomi 18 ile ilgili durum negatiftir.
Trizomi 18 ile ilgili, sürekli olarak bir değer verilmemesi, doğru bir uygulama olarak kabul edilebilir. Bilindiği gibi Trizomi 18, Trizomi 21 (Down Sendromu)'e göre 12 kat daha az görülmektedir. Down Sendromu raporları, bol miktarda rakamın bulunduğu, oldukça karışık raporlardır. Buna bir de nadir görülen ( doğumda bir) Trizomi 18 değerini eklemek, raporu daha da karışık ve anlaşılmaz hale getirecektir. Bu nedenle, raporda Trizomi 18 sonucunun pozitif olduğu durumda yer alması, daha doğru bir uygulama olarak kabul edilebilir.

Gelişim Tıp Laboratuvarları, Hangi Programı Kullanmaktadır ?
Alpha programını kullanmaktadır. Hangi programın kullanılacağına karar verilmeden önce, dünyadaki tüm programlar incelenmiş ve Alpha programında karar kılınmıştır. Bize göre, Alpha programı şu anda kullanılan en ileri programdır. Sürekli güncellenmektedir. Diğer programlardan yıl daha ileride gitmektedir. Laboratuvarlarımızda, bugüne kadar Alpha ile 'den fazla hasta değerlendirilmiştir. 'den fazla pozitif hasta sonucu yakalanmıştır.
Program, başarıyla hizmet vermektedir. Bu nedenle, bundan sonraki dönemde de Alpha programıyla devam etme kararındayız.

Prenatal Tarama Testlerinin Sonucu Mutlak mıdır ?
Yanılma Payı Var mıdır ?
Elbette vardır. Bunlar, tarama testleridir ve seçilen tarama programına ve döneme bağlı olarak, yalancı pozitiflik ve negatiflik oranları değişmektedir.
Örneğin, İkili Test'in belirleme değeri (Detection Rate) % 60, Üçlü Test'in %69, Dörtlü Test'in %, İntegre Test'in %94 olarak bildirilmektedir.
Bu demektir ki, İkili Test (USG-NT'siz) ile her Down Sendromu olgusundan 60'ı yakalanmakta, 40'ı kaçırılmaktadır. Üçlü Test'te 69'u yakalanmakta, 31'i kaçırılmaktadır. Dörtlü Test ile 'i yakalanmakta, 'si kaçırılmaktadır. Integre Test ile vakadan 94'ü yakalanmakta, 6'sı yine de kaçırılmaktadır.

O Halde, Tarama Testleri Tüm Pozitif Down Sendromu Olgularını Yakalıyamıyor Öyle mi ?
Evet. Ancak, belirli oranda yakalamaktadır. Bu yönden de en etkilisi Integre Test'tir. Ondan sonra, Dörtlü Test gelmektedir. En az başarılı olanlar da Üçlü Test ve serum İkili Test'tir.
Sonuç olarak, tarama testleri ile Down Sendromlu doğumların bir kısmı yakalanmakta, bir kısmı da gözden kaçabilmektedir. Tarama testi yaptırmak, Down Sendromlu doğumu yakalamak yönünden yüzde yüz önleyici değildir. Ancak, çok önemli bir azaltıcı yöntemdir. Önemli olan, belirleme (doğruluk) oranı daha yüksek olan yöntemleri kullanarak, başarıyı artırmaktır.

Tarama Testi Sonucu Pozitif Çıkan Olgular Mutlaka Pozitif midir ?
Hayır. %95 oranında pozitiftir. Yukarıda belirttiğimiz oranların%5 yalancı pozitiflik payı vardır. Bu nedenle, pozitif olarak bildirilen sonuçlar, %95 oranda pozitif olmakla birlikte, %5 oranında da negatif çıkabilir. Bu yalancı pozitiflik oranı, yüksek bir oran olarak sayılmamaktadır ve kabul edilebilir bir oran olarak değerlendirilmektedir.

 DOWN SENDROMU TARAMA TESTLERİ İLE İLGİLİ VERİLERİMİZ

Gelişim Tıp Laboratuvarları'nda Prenatal Tarama Testleri için Alpha Programı kullanılmaktadır. Bu çalışmaya ait / (ilk 3 ay dahil) yılları arasındaki verilerimiz aşağıdaki gibidir:

Yapılan Tarama Çeşitleri Sayı Oran
1. Trimester Taraması (İkili Test) yapılan olgu sayısı 15 %
2. Trimester Taraması yapılan olgu sayısı 29
2. Trimester Üçlü Test 22 %
2. Trimester Dörtlü Test 7 %
İntegre Test yapılan olgu sayısı %

TOPLAM 45 %

Prenatal Tarama Testlerinin - - yıllarına ait değişimi aşağıdaki gibidir:
Tarama Tipi Oran ( - arasında)
İkili Tarama Testi % ARTMA
Üçlü Tarama Testi % ARTMA
Dörtlü Tarama Testi % ARTMA
İntegre Test % AZALMA
TOPLAM % ARTMA

Üçlü ve Dörtlü Test Sonuçlarımızın Kıyaslanması
, ve yıllarında Dörtlü Test çalışılan hastaya Üçlü Test de çalışıldı. Üçlü Test ile (% ) Pozitif sonuç, Dörtlü Test ile (% ) Pozitif sonuç bulunmuştur.
Üçlü Test ile pozitif olan 98 (% ) hasta, Dörtlü Test ile negatif bulundu. Ayrıca; 85 olguda hem Üçlü hem de Dörtlü Test pozitifti. Ortak pozitif olgular, pozitif Üçlü Test olgularının % 44 ( 85/)' ünü, pozitif Dörtlü Test olgularının % 78 ( 85/ )' ini oluşturuyordu. Ortak pozitif olgularla uyum Dörtlü Testte anlamlı oranda daha yüksekti.
Bu olgularda ayrıca 25 NTD (% ) ve 11 (% ) Trizomi 18 saptandı.
Dörtlü Test ile, Üçlü Testte pozitif olan olguların önemli bir kısmının negatifleştiği rahatça söylenebilecek durumdadıfunduszeue.infoşim Tıp Laboratuvarları Yönetimi - 16/3/

DOWN TARAMASI: SURUSS-FASTER ÇALIŞMASI

Gebelerde Down sendromu ve diğer anomalileri belirlemeye yönelik prenatal tarama testleri ABD ve İngiltere’ de yaygın olarak (% ) uygulanmaktadır. Hangi tarama testinin daha verimli olduğunu saptamaya yönelik olarak ABD ve İngiltere’ de çok merkezli ve toplam gebeyi kapsayan iki büyük çalışma yapılmıştır. Çalışmalar yılında sonuçlanmış olup, İngiltere’ deki SURUSS (The Serum, Urine and Ultrasound Screening Study) çalışması Health Technology Assessment Scheme in the UK ve ABD’ deki FASTER (First and Second Trimester Evaluation of Risk) çalışması da US National Institutes of Health (NIH) tarafından desteklenmiştir. Bu çalışmalar içinde Down sendromu tarama testlerinin önderi Prof. Dr. Nicholas Wald (UK) ve Prof. Dr. Jacob Canick (USA) de yer almışlardır.
İngiltere’ deki SURUSS çalışması 25 hastanede ve gebe üzerinde yapılmıştır. ABD’ deki FASTER çalışması ise 15 hastane ve 33 gebeyi kapsamaktadır.

Her iki çalışmanın sonuçları da benzerlik göstermekte olup, varılan sonuçlar özetle şöyledir:
* İntegre Test, tüm arama testlerinin en verimlisidir.
* Birinci trimester USG-NT li Free β-hCG ve PAPP-A dan oluşan Kombine Test ile ikinci trimester Dörtlü (Quadruple) test (AFP, hCG, Free Estriol, Inhibin A) birbirine yakın sonuçlar vermiştir.

NE ÖNERİLEBİLİR?
1- Mümkünse İntegre test yaptırmalıdır (% 94 verimli). Bunun için haftalarda Kombine Test ve haftalar arasında Dörtlü Test yapılabileceği gibi, sadece serum markerları bakılarak da yüksek doğruluk yakalanabilmektedir.

2- haftalarda kanda Free β-hCG ile PAPP-A bakılması çok iyi bir USG-NT ile desteklenirse, iyi sonuçlar vermekte, ancak USG-NT’ nin standardizasyon sorunu bulunmaktadır. Ayrıca neural tube defekti (NTD) konusunda en iyi sonuç veren marker AFP olup, bu da ancak haftadan itibaren anlamlı sonuç vermektedir.

3- İkinci trimester Dörtlü (Quadruple) Test oldukça pratik ve verimlidir. ve haftalar arasında AFP, hCG, Free Estriol ve Inhibin A bakılarak, % 80 civarında verimli sonuç alınabilmektedir. Duyarlılığı düşük olan (% 69) Üçlü Test yerine, artık Dörtlü Test önerilmektedir. Üçlü Test’ e eklenen İnhibin A, Üçlü Test’ in verimliliğini % 14 artırmaktadır. İntegre Test’ in de verimliliğini % 94’ e yükseltmektedir.
Sonuç:
Gereksiz amniosentez riskini azaltmak için eğer mümkünse İntegre Test, bu mümkün olmazsa pratik ve duyarlı olması yönünden Dörtlü Test yaptırmalıdır. İyi USG-NT bakılabilirse Kombine Test yaptırılabilir. Yaygın kullanılan Üçlü Test ve iyi bir USG-NT ile desteklenmeyen İkili Test, tarama doğruluğu en düşük olan yöntemlerdir.

NOT: Bu testler, Gelişim Tıp Laboratuvarları’ nda bakılmaktadır. Bu konuda yapılmış birçok bilimsel çalışma ve araştırmalar mevcuttur. Yeni çalışmalar konusunda yardımcı olmaya hazırız.
Değerli meslektaşlarımızın bilgilerine sunulur.

Gelişim Laboratuvarları Yönetimi - 27/11/

 DOWN SENDROMU TARAMA TESTLERİNDE YENİLİKLER
Trizomi 21 olarak da isimlendirilen Down sendromu, yeni doğanlarda en sık görülen kromozomal anomalidir ve yaklaşık her doğumda bir görülmektedir. Down sendromu tanısı, amniosentez ile konulmaktadır. Ancak amniosentez işleminin taşıdığı riskler nedeniyle, yüksek risk taşıdığı öngörülen yaş ve gruplarda invaziv olmayan tarama yöntemleri geliştirilmeye çalışılmaktadır (1,2,3,4).

Üçlü ve Dörtlü Tarama Testleri bu amaçla kullanılmaktadır. Üçlü Tarama Testi (Triple Test) ilk olarak ’de Londra’da funduszeue.info Wald tarafından geliştirilmiştir. Dörtlü Tarama Testi (Quadruple Test) yine Dr. Wald tarafından ile yılları arasında yapılan araştırmalarla gündeme getirilmiştir. Bu testler, Down sendromu tarama testinin duyarlılığını giderek artırmaktadırlar. Üçlü Tarama Testi’nin duyarlılığı %69 civarında kabul edilmektedir. Dörtlü Tarama Testi ile bu duyarlılık %76 civarına yükselmiştir. Tarama testleri sonucunda da, ancak %5 civarında gebede amniosentez ile inceleme gereği ortaya çıkmaktadır (5,6,7,22,23,24).

Şu anda Down sendromu ile ilgili olarak kullanılan tarama testleri ile bunların doğruluk oranları özetle şöyledir:

1. Triple Test (Üçlü Tarama Testi): İkinci trimester tarama testidir. haftalar içinde kullanılmaktadır. AFP, uE3, hCG markerları ölçülür. %5 yalancı pozitiflik oranı ile, %69 doğruluk oranı vardır. %1 yalancı pozitiflik oranında tarama doğruluğu %46‘ya düşmektedir (5,6,7,22).

2. Quadruple Test (Dörtlü Tarama Testi): İkinci trimester tarama testidir. haftalar içinde kullanılır. AFP, free estriol ve hCG‘ ye Inhibin A‘nın eklenmesiyle dört marker ölçülmektedir. %5 yalancı pozitiflik oranı ile, tarama doğruluk oranı %76‘ya yükselmiştir (12,13,16,17,22).

3. Birinci Trimester Kombine Testi: haftalar arasında tarama yapılmaktadır. PAPP-A ve free ß-hCG ile, USG nuchal translucency kombinasyonundan oluşmaktadır. %5 yalancı pozitiflik oranı ile birlikte, tarama doğruluğu %85 civarındadır. USG kullanılmadan, yalnızca markerlar ile bu oran %60 civarındadır. USG ile kombinasyon, tarama doğruluğunu önemli oranda yükseltmektedir (8,9,10,11,22).

4. İntegre Test: Birinci ve ikinci trimester markerlarının birlikte kullanılması sonucu ortaya çıkmıştır. %5 yalancı pozitiflik oranı ile, %94 gibi oldukça yüksek bir tarama doğruluk oranı vardır. %1 yalancı pozitiflik oranında bile, %85 gibi yüksek bir tarama doğruluk oranı bulunmaktadır. İntegre testte hem birinci trimester markerları olan PAPP-A, ß-hCG ve USG NT, hem de ikinci trimester markerları olan AFP, free estriol,hCG ve Inhibin A birlikte değerlendirilmektedir (14,22,23,24).


Üçlü ve Dörtlü Test Tarama Yöntemleri
AFP (Alfa fetoprotein) düzeylerinin ilişkisi baştan beri bilinmektedir. Düşük AFP değerleri ile Down sendromu arasında ilişki kurulmaktadır. AFP, gebeliğin ikinci trimesteri döneminde fetüs karaciğerinden salınmaktadır. Down sendromu olgularında karaciğerin de etkilenmesi nedeniyle, AFP üretiminin azaldığına dair veriler vardır. AFP düzeyi, maternal kanda izlenmektedir. Ayrıca fetüs karaciğeri ile birlikte, fetal adrenal ve plasentada da bir steroid hormon olan Estriol de yapılmaktadır. Down sendromu olgularında, anne kanında ölçülen unconjugated estriol (Free E3) düzeyinin de normal gebelere göre düşük seyrettiği görülmektedir. Başlangıçta, bu iki testin birlikte kullanımı ile anlamlı sonuçlar elde edilmiştir.

Daha sonra, Down sendromu olgularında annede hCG değerlerinin de anormal ve genellikle de yüksek seyrettiği gözlenmiştir. AFP ve Free Estriol ile hCG düzeyinin birlikte kullanımının, Down sendromu tarama testi olarak etkili bir yöntem olduğu sonucuna varılmıştır (1,2,3,4,5).

Son dönemde, yine plasenta tarafından yapılan Inhibin A düzeyinin de Down sendromu olgularında normalden fazla yükselme gösterdiği fark edilmiş ve Inhibin A‘nın da etkili bir marker olduğu görüşüne varılmıştır. Diğer üç test ile birlikte Inhibin A’nın kombinasyonu sonucu oluşturulan Dörtü Tarama Testi (Quadruple Test), ikinci trimesterde Down sendromu taraması yönünden en etkili yöntem olarak benimsenmiştir (12,13,16,17).

Median Değerler ve MoM Değerleri

Üçlü Tarama Testinde kullanılan üç marker’ın haftalar arasındaki değişimi belirgin ve anlamlıdır. AFP, her hafta %15 civarında, Free Estriol ise her hafta %24 civarında yükselmektedir. hCG ise azalma göstermektedir. Inhibin A düzeyleri daha yavaş değişim göstermektedir. Gebelik sırasındaki her haftaya ait çeşitli örneklerin ortalaması, her marker için median değerlerini oluşturmaktadır. Her hastanın her markerının sonucunun, o marker için o haftanın median değerlerine oranı, MoM değerlerini vermektedir. MoM değerleri, gebenin yaşına göre risk ile karşılaştırılarak gerçek risk durumu saptanmaktadır (5,22).

Gebelik Hormonları ve Yaşa Bağlı Risk

AFP, Free E3, hCG ve inh A düzeyleri, gebenin yaşından bağımsız olarak salgılanmaktadır. Markerların değerleri, gebelik haftaları ile ilişkilidir. Sonuç olarak markerların değerleri, risk konusunda anne yaşından çok daha yararlı bilgiler vermektedir. Markerların kombine kullanımı, Down sendromu konusunda %5 civarında false pozitiflik oranı ile, % oranında doğru sonuçlar ortaya koyabilmektedir. Risk hesaplanması, geçerli bir software paketi kullanılarak yapılabilmektedir.

Kimler Yaptırmalı?
Annenin yaşı, risk yönünden en önemli bileşen değildir. Marker düzeyleri en önemli göstergelerdir. Sadece yaş ile, Down sendromu riski daha da artmaktadır. Bu nedenle yaşına bakılmaksızın, tüm gebeler taramaya tabi tutulmalıdır, Bu konuda İngiltere’de Cuckle ve arkadaşları tarafından yapılmış olan, Down sendromu yönünden etkilenmiş ve etkilenmemiş gebeyi kapsayan geniş çalışma değerli veriler ortaya koymaktadır. Bu çalışmada Down sendromu yönünden tarama yapılmamış gebelerde Down sendromlu bebek doğurma oranı doğumda 1 iken, tarama yapılmış olanlarda yaklaşık 4 kat daha az, doğumda 1 olduğu gösterilmiştir. Aynı oran 40 yaşında tarama yapılmamışlarda doğumda 1 iken, tarama yapılmış olanlarda yaklaşık 12 kat daha az, doğumda 1’dir. Bu veriler de, Down sendromu yönünden taramanın ne kadar yararlı ve önemli olduğunu ortaya koymaktadır. (1,15,22)

Diğer Ülkelerdeki Uygulamalardan Örnekler
Bu konudaki en güncel tartışmalardan birisi, College of American Patologists’in CAP TODAY (December) bülteninde yayınlanmıştır. Anne Paxton tarafından yapılan araştırmada, Down sendromu tarama uygulamaları ve eğilimleri, konu ile ilgili tüm taraflarca görüşülerek ortaya konulmaya çalışılmaktadır. December tarihli CAP TODAY bültenindeki görüşlerden ilgili bazı bölümleri özetlemeyi yararlı görüyoruz. İkinci trimesterde amniosentez uygulamalarının, yalnızca pahalı değil, aynı zamanda abortus yönünden de riskli bir işlem olduğu belirtilmektedir. İlk prenatal tanı uygulamalarının amniosentezle başlatıldığı yılından itibaren, taramalar sayesinde Down sendromlu doğum oranının %50 civarında azaldığı bildirilmektedir. Son 20 yılda, tüm dünyada ortalama doğurganlık yaşı üçte bir oranda yükselmiştir. Bu durum doğal olarak, Down sendromlu doğum riskini de arttırmıştır. Eğer tarama yapılmazsa, Down sendromlu doğum oranı da yüksek olacaktır. Bugün için Amerika Birleşik Devletleri’nde gebelerin ortalama %65’i , Down yönünden tarama testlerinden geçirilmektedir. Down yönünden gebelerin tarama oranı İngiltere’de %70’tir. Dünyada ise bu oran ortalama %7 olarak hesaplanmaktadır. yılları arasında tek tarama kriteri olarak anne yaşı, 35 üzeri gebelerde ise amniosentez uygulanmıştır.

Hedef Düşük Yalancı Pozitiflik ve Yüksek Tarama Doğruluğu Oranlarını Yakalamak

Üçlü tarama testi ile, amniosenteze gidiş oranı ABD’de % arasındadır. İnhibin A’nın üçlü tarama testine eklenmesiyle, tarama doğruluk oranının %80’lere yükseldiği bildirilmektedir. Birinci trimester tarama testlerinin, USG değerleri olmadan, yalnızca biyokimyasal testlerle %60 civarında tarama doğruluğu verebildiği belirtilmektedir. USG NT’nin eklenmesiyle, bu oranın % oranına yükseldiği rapor edilmektedir trimester tarama testleri, henüz ABD’de lisanslı değildir. Uygulamada da çok yaygın değildir. Ama lisans alacağı ve hızlı şekilde yayılacağı beklenmektedir. Birinci trimester tarama testlerinin en büyük sorununun, USG nuchal translucency (USG NT) sonuçlarının yeterince standardize olmaması olduğu belirtilmektedir. Neredeyse 10 farklı yerden 10 farklı sonuç alındığı şeklinde yakınmalar vardır. Ancak yine de haftadan sonra gebenin işlem seçeneği azaldığı için, erken tanı nedeniyle birinci trimester tarama yönteminin büyük şansa sahip olduğu belirtilmektedir. ABD’de 8 laboratuvar, yılda toplam olarak kadını tarama testinden geçirdiklerini bildirmişlerdir. İngiltere’de bir laboratuvar, tarama için gönderilen testler içinde İnhibin A’nın da yeraldığı dörtlü tarama testinin oranının %14 olduğunu belirtmiştir. Dörtlü tarama testinde maliyet %50 artmaktadır. İntegre testin oldukça fleksibl olduğu bildirilmektedir. USG NT ile birlikte ya da olmadan, bir marker ile birlikte veya eksik olarak, çeşitli kombinasyonlar kurulabileceği bildirilmektedir. Birinci trimester tarama sonucu pozitif çıkan gebelerin, ikinci trimester tarama zamanını beklemek istemedikleri belirtilmektedir. Down sendromu taramaları için, bugün ABD’de bir düzineden fazla program kullanıldığı bildirilmektedir. Bunlardan bazılarının, programlarının üçte ikisini diğer ülkelere kullanılmak üzere sattıkları rapor edilmektedir(25).

Üçlü ve Dörtlü Test Tarama Protokolü
1. Hastadan haftadan itibaren kan alınmalıdır. ml serum yeterlidir. Aynı örnek, açık neural tüp defekti aranması yönünden de kullanılacaktır.

2. Örnek ile birlikte aşağıdaki bilgiler de edinilmelidir:
a) Gebelik yaşı tahmini: 2. Trimesterde, USG ile biparietal diameter (BPD) ölçümü ile tahmin yapılmaktadır. Bu ölçüm, açık spina bifida taraması yönünden daha iyi fikir vermektedir. USG, 1. Trimester için daha yararlıdır. Down sendromu taraması yönünden, 2. trimesterde yeterli bilgi verememektedir. Yine de USG ile gebelik haftası tahmini, son adet tarihi hesaplamasına göre tercih edilmektedir.
b) Doğum tarihi, annenin kilosu, etnik kökeni (eğer sakıncası yoksa): Anne yaşı, risk hesaplaması için gereklidir. Annenin kilosu, markerların vücutta dağılımı (dilüsyonu) yönünden önemlidir. Etnik köken, median değerler yönünden önemlidir.
c) NTD veya kromozomal anomaliler yönünden güvenilir aile anamnezi: Aile anamnezinde bu durumların varlığı, riski artırmaktadır.
d) Annede insüline bağlı diyabet bulunması: MoM değerlerini etkilemektedir. Bu nedenle, diyabet varlığı baştan bildirilmelidir.

3. Serum örnekleri üzerine hasta ismi ve tarih yazılarak gün içinde laboratuvara gönderilmelidir. Örnekler buz dolabında bekletilmeli, ancak bir günden fazla bekletilmeyeceklerse, dondurulmamalıdır. Yüksek ısı ortamlarında bekletilmemelidir.

4. Örnekler, laboratuvara geldikten sonra, üç çalışma günü içinde çalışmaya alınmalıdırlar. Sonuçlar bekletilmeden rapor edilmelidir.

5. Bütün POZİTİF tarama sonuçları (yüksek AFP veya POZİTİF üçlü ya da dörtlü test) ilgili doktor veya kliniğe telefonla bildirilerek, alınmış olan bilgiler (hasta ile ilgili gebelik haftası, yaşı, kan alınan tarih, bilgilerin doğruluğu) dikkatlice yeniden gözden geçirilmeli ve doğrulanmalıdır. Ayrıca ondan sonraki dönemde izlenecek prosedür ile ilgili tüm raporlar, hastaların adına ve tek tek çıkarılarak ilgili doktor veya kliniğe gönderilmelidir.

Üçlü veya Dörtlü Tarama Testi Sonuçlarının Değerlendirilmesi
Değerlendirme için, anne yaşının içinde bulunduğu populasyonun yaşa bağlı riski bir ölçü olarak kabul edilmektedir.

Anne Yaşı: Down sendromu riski, yaş ile artmaktadır. Genç annelerde risk daha düşüktür. Örneğin 25 yaşındaki bir annenin yaşa bağlı Down sendromu riski doğumda 1’dir. Üçlü tarama testi ile, bu yaşta %3 oranında pozitiflik bulunmaktadır. Ayrıca, bu yaşta Down sendromu olarak tanı konulan olguların %45’i tarama testlerinde pozitif olarak bulunmaktadır. Bunun yerine, 35 yaşında bir annede ise yaşa bağlı risk doğumda 1’e, tarama testleri sonucu risk de %15 civarına yükselmektedir. Bu yaştaki Down sendromu olgularının ise %75’i tarama testlerinde de pozitif olarak bulunmuştur.

Risk cut-off: Hangi risk oranının üzeri pozitif olarak kabul edilmektedir? Bazı genetikçiler 37 yaşın risk oranı olan 1/‘yi, bazıları da 35 yaşın risk oranı olan 1/‘i kabul etmektedirler. Risk cut-off belirlendikten sonra, hastanın testleri ile bulunduğu pozisyondaki riski, yaşa bağlı ‘’Risk cut-off ‘’ dan yüksek ise, tarama testi pozitif olarak değerlendirilir ve hasta, ileriye yönelik testlerle takibe alınır. Negatif tarama testi, yaşa bağlı riskin altında kalan hastadır ve bunlarda daha ileri incelemeye gerek duyulmaz.

Tarama Testinde Pozitif Sonuçların İzlenmesi
Üçlü veya Dörtlü Tarama Testi sonucu pozitif bulunan bir hasta, doktoru veya bir genetik bölümü tarafından izlemeye alınmalıdır. Şöyle ki:

a) Gebelik Yaşının USG ile Doğrulanması: Gebelik yaşının doğru tayin edilmemesi, yanlış değerlendirmelere neden olacaktır. Bu nedenle, gebelik yaşı USG ile tekrar kontrol edilmelidir.

b) Gebelik yaşı USG ile doğrulanır ise, tarama testi sonucu pozitif olarak değerlendirilecek ve hastaya amniosentez önerilecektir.

Trizomi 18 ve Diğer Defektlerin Aranması

Trizomi 18 (Edward Sendromu) yeni doğanlarda ikinci sıklıkla görülen otozomal kromozom anomalidir ve görülme sıklığı doğumda 1’dir. Trizomi 18

Down sendromu veya trizomi 21 ( kromozomun üç kopya halinde olması), kromozom hastalıklarının en sık görülen tipidir ve orta dereceli zeka geriliklerinin en sık izlenilen genetik nedenidir. Yaklaşık olarak çocukta bir Down sendromu görülür. Yeni doğan döneminde ilk dikkati çeken bulgusu hipotonidir. Burun kökü basık, kulaklar düşük yerleşimlidir ve gözde iris kenarına yakın yerleşimli Brushfield lekeleri vardır. Ağız açık ve dil sıklıkla dışarıda durur. Karakteristik olarak epikantal kıvrımlar ve yukarı eğilimli palpebral aralıklar vardır. Eller kısa ve geniştir, sıklıkla tek yatay bir palmar çizgi (Simian çizgisi) vardır. Ayaklarda birinci ve ikinci parmaklar arasında geniş bir boşluk, ayak tabanında proksimale doğru uzanan derin bir cilt bolluğu vardır.

    

Down sendromunun en önemli özelliği zeka geriliğidir. Gerilik erken bebeklik döneminde görülmese bile, birinci yılın sonlarına doğru hissedilir. Zeka katsayısı (IQ) genellikle arasındadır. Buna rağmen çocuklar mutlu, iletişim kuran ve kendilerine yetebilen bireylerdir.

Konjenital kalp hastalığı, tüm canlı doğan Down sendromlu bebeklerin en az 1/3’ünde görülür. Duedonal atrezi ve trakea-özofagial fistüller de diğer kromozomal anomalilere göre daha sıktır. Alzheimer hastalığının karekteristik nöropatolojik bulgularıyla giden erken yaşlanma, Down sendromlu hastalarda normal popülasyona göre daha erken yaşlarda görülür.  

    

Down sendrom riski nedir ?

Prenatal dönemde (doğum öncesi) sıkça karşılaşılan bir sorun Down sendromlu bebek doğma riskinin nasıl belirleneceğidir. Down sendromu prenatal dönemde amniyotik sıvı hücrelerinde veya koryonik villusta sitogenetik analiz yapılarak tanınabilir. Yapılan prenatal tanıların çok büyük bir kısmı, ileri anne yaşı ya da biyokimyasal taramalarla (ikili ya da üçlü testler) saptanan artmış Down sendromlu fetus riski nedeniyledir.

Down sendromunun toplum insidansı yaklaşık 1/’dür (sekiz yüz çocuktan bir tanesi Down sendromu ile doğar). Anne yaşı arttıkça, Down sendromlu çocuk doğma ihtimali de artar. Otuz beş yaşında 1/ olan risk, kırk yaşında 1/’e, kırk beş yaşında ise 1/25’e kadar yükselir.

Down sendromu tekrarlama riski nedir ?

Trizomi 21 ya da bir başka otozomal trizominin tekrarlama riski, genel olarak %1’dir. 30 yaşından genç annelerde tekrarlama riski %, daha yaşlı anneler için risk yaşa-bağımlı risk ile aynıdır; yani genç anneler için risk artarken, daha yaşlı annelerde yaşın getirdiği risk geçerlidir. Ebeveynlerden birinde tanımlanamamış germline mozaisizm olasılığı bir etken olabilir. Ancak translokasyona bağlı görülen Down sendromunda tekrarlama riski çok daha fazladır.

Down Sendromu: Prenatal Risk Değerlendirmesi, Tarama ve Tanı

Murat YAYLA, Ahmet KALE, Ahmet YALINKAYA

Doktor Dergisi

ÖZET

Down sendromu mental retardasyonun en sık rastlanan genetik nedenidir ve bu sendromun ortaya çıkma riski maternal yaş ile doğrudan ilgilidir. Birinci ve ikinci trimesterde yapılan biyokimyasal taramalar sırasında gerçek gebelik haftasının bilinmesi önemlidir. Bu amaca yönelik olarak ultrasonografiden yararlanılır. Ayrıca gebeliğin haftaları arasında ense saydamlığının ölçümü, haftalar arasında genetik ultrasonografinin uygulanması bu taramaların hassasiyet ve özgünlüğünü artırmaktadır. Taramalarda pozitif bulunan gebelere koryon villus örneklemesi, amniyosentez veya kordosentez seçenekleri sunulur ve tanıya gidilir. Gerek tarama, gerekse tanısal girişimlerde risk belirlemesi için hastane &#; kurum bazında saptanmış olan veriler ailelere sunulmalıdır. Erken tanı için yapılacak prenatal testler hasta isteğine bağlı olmak durumundadır ve hekimler bu konuda yönlendirici olmamalıdırlar.

“Mongoloid Tip” tanımlaması ilk olarak yılında İngiliz hekim John Langdon Down () tarafından yapılmıştır (1). İlginç bir tesadüf olarak, JL Down’ın ölümünden 9 yıl sonra doğan torunu da dedesinin tanımladığı bu tipe uymuş ve 65 yaşına kadar yaşamıştır (2). Tam bir yüzyıl süresince biraz da yanlış olarak mongol ve mongolism terimleri bu sendromu tanımlamak için kullanılmıştır. Kromozom yapısı yılında Lejeune ve Jacobs tarafından (3) ortaya çıkartılan bu sendromun ilk tanımlanmasından yaklaşık yıl sonra, aslında “Down Sendromu” olarak isimlendirilmesi gerektiği genetik bilimi ile uğraşanlar tarafından savunulmuş ve temel nedenin “Trizomi 21” olduğu vurgulanmıştır (4).

İki yerine üç adet olan 21 numaralı kromozomun yaratmış olduğu fazla gen sayısı (SOD-1, COL6A-1, ETS2, CAF1-A,CBS, DYRK, GART, INFAR, &#;) bazı proteinlerin fazla üretilmelerine ve sendromun tipik özelliklerinin ortaya çıkmasına yol açmaktadır. Burada alellerin ve penetransın oynadığı rol, her Down sendromlu bireyde benzer özelliklerin tıpatıp ortaya çıkmamasına neden olmaktadır (3).

Genetik kökenli mental retardasyonun en sık nedeni olan trizomi 21&#;e doğumda bir rastlanmaktadır (5,6). En sık rastlanan non letal trizomi olan Down sendromunun ortaya çıkartabileceği morbidite ve sosyal problemler bu konuda birçok tarama ve tanı amaçlı testin prenatal bakımda ailelere opsiyonel olarak sunulmasını gerekli kılmaktadır. Prenatal tanı etkilenmiş gebeliklerde ebeveynlere gebeliğin devamı veya sonlandırılması yönünde seçenek şansı sunmaktadır.

Down sendromlu bebekler doğumdan sonra karakteristik dismorfik görüntüleri ile tanınırlar (Tablo 1). Bunlarda tanı karyotip analizi ile doğrulanır ve % 94&#;ünde trizomi 21 bulunur. Mozaik kromozom yapısı % olguda görülür. Kalan % &#;ünde ise Robertsonian translokasyon vardır. Bu translokasyonda ekstra kromozom 21&#;in tamamı veya bir kısmı başka bir kromozomla füzyona uğramıştır. Kromozom 21 translokasyonlarının çoğu sporadiktir. Bununla birlikte bazıları ebeveynlerden kalıtsal olarak geçer. Bunların taşıdığı translokasyonlar kromozom delesyonları tarafından dengelenmiştir (5).

Tablo 1 Down sendromu dismorfik bulguları ve rastlanma oranları (5)

Düz yüz görüntüsü %90

Zayıf moro refleksi %85

Hipotoni %80

Eklemlerde hiperfleksibilite %80

Ense derisinde gevşeklik %80

Palpebral fisürlerde belirginleşme %80

Pelvis displazisi %70

Küçük yuvarlak kulaklar %60

Küçük parmak orta falanksının hipoplazisi %60

Tek palmar çizgi %45

Trizomi 21 gebeliklerinin %&#;i terme kadar kaybedilir. Sağ kalan bireylerde hafiften ağır dereceye kadar mental retardasyon bulunur. Okul çağındaki çocukların dil, iletişim ve problem çözme kabiliyetlerinde zorluklar mevcuttur. Yetişkin bireylerin erken yaşta Alzheimer hastalığına yakalanma yüzdeleri ile kognitif fonksiyonlarda bozukluk oranı yüksektir (7).

Tablo 2&#;de gösterildiği gibi Down sendromlu bireylerde konjenital malformasyon oranı ve kazanılmış hastalıklara yakalanma oranı artmıştır (5,8). Konjenital kalp hastalıkları, pnömoni ve diğer enfeksiyonlar erken çocukluk döneminde görülen mortalitenin önde gelen nedenidir (5).

Tablo: 2 Down sendromlu bireylerde bazı ilgili medikal komplikasyonların insidansı (5)

Mental retardasyon >% 95

Büyüme geriliği >% 95

Erken Alzheimer hastalığı % 75

Konjenital kalp hastalıkları % 40

İşitme kaybı %

Görme bozukluğu % 60

Epilepsi %

Gastrointestinal malformasyonlar % 5

Hipotiroidi % 5

Lösemi % 1

İnfertilite (Kadın) % 30

İnfertilite (Erkek) % 99

Tekrarlama riski ve aile hikayesi: Eğer hastanının geçmişinde trizomi 21 varsa takip eden gebelikte maternal yaşa göre belirlenen bazal risk yaklaşık %1 oranında artar. Fetusta veya yenidoğan bebekte trizomi 21 translokasyonunun saptanması ebeveynler için karyotip analizini gerektirir. Eğer anne ve babanın karyotipi normal ise, tekrarlama riski % arasındadır. Eğer ebeveynlerden birisi dengeli translokasyon taşıyorsa bu risk taşıyıcı ebeveynin cinsiyetine göre ve füzyona uğrayan spesifik kromozoma bağlı olarak değişir. Down sendromu için aile hikayesinin önemi etkilenen bireyin karyotipine (proband) bağlıdır. Eğer proband trizomi 21 ile uyumluysa aile bireylerinin trizomi 21&#;li bebeğe sahip olma riski hafif artmıştır. Eğer probandda kromozom 21 translokasyonu varsa veya karyotip bilinmiyorsa aile bireylerine genetik danışma ve karyotip analizi önerilmelidir (8).

PRENATAL DÖNEMDE RİSK BELİRLEME

1-İleri anne yaşı

Fetal trizomi insidansı direkt olarak anne yaşı ile ilgilidir (9). Down sendromlu çocuğa sahip olma yaşı 30 yaşına kadar lineer doğru şeklinde artarken, bu yaştan sonra katlanarak artış gösterir (10). Tarihsel gelişime baktığımızda maternal yaşın ilk tarama testi olarak dikkate alındığını fark ederiz. Otuzbeş yaşında trizomi 21 prevalansı yaklaşık 1/&#;dir. Bu risk amniosenteze bağlı gerçek fetal kayıp riskine yakındır (1/). Bu nedenle 35 yaş, özellikle ABD’de tarama için sınır yaş olarak kabul edilmiş, bu yaştan sonra doğrudan teşhis amaçlı test (amniyosentez) önerilmiştir (11).

2-Gebelik haftası

Gebelik haftası ilerledikçe Down sendromlu fetus doğurma riski azalır. Gebeliğin haftasındaki trizomi 21 prevalansı doğumdaki prevalanstan %30 daha yüksektir (12). Bu nedenle yapılacak erken tarama işlemleri daha erken tanıya olanak verirken, ilerleyen gebelik haftalarında oluşabilecek nedensiz intrauterin kayıpların da önceden tanısını sağlayabilecektir.

3-Maternal Serum Taramaları

Down sendromluların yaklaşık %70&#;i 35 yaşından daha genç olanlarda görüldüğünden (12), sadece 35 yaş ve üzerindeki gebe kadınlara amniyosentez yapılırsa trizomi 21&#;e sahip gebeliklerin ancak %30&#;u saptanabilecektir (13). Bu nedenle biyokimyasal veya ultrasonografi taramaları tüm popülasyona uygulanmalıdır.

a)Üçlü test:

Alfa fetoprotein (aFP) düzeyinin bu sendromda düşük olduğu yılında bildirilmiş (14), ve biyokimyasal tarama testi olarak ilk deneyimler yılında yayınlanmıştır (10). Sonraki yıllarda aFP yanına ankonjuge estriol ve human koryonik gonadotropin (hCG) eklenerek Down sendromunun prenatal taraması yapılmaya başlanmıştır (13). Bu test triple test veya üçlü tarama olarak adlandırılır.

Trizomi 21&#;de ikinci trimester maternal serum aFP ve ankonjuge estriol seviyeleri normal seviyelerden %25 daha düşüktür. Maternal serum hCG seviyesi ise normale göre yaklaşık iki kat daha fazladır (15). Triple test genellikle gebeliğin haftaları arasında yapılır. Her serum belirtecinin değeri ölçülür ve diğer gebelerin aynı gebelik yaşındaki değeri ile karşılaştırılarak MoM cinsinden verilir. Gebenin yaşına ait risk de sonuçlara eklenerek birleşik risk klinisyene sunulur. Taramalarda 1/ ve 1/ arasında sınır (eşik) değerler kullanılmaktadır. Birçok laboratuvar sınır değerini 1/ kabul eder. Bu pozitiflik gebeliğin ikinci trimesterinde 35 yaşındaki bir kadının riskine eşittir (16). Bu oranın üzerindeki değerler pozitif test sonucu olarak kabul edilir. Yanlış pozitiflik oranı %5&#;tir (13,17). İkiz gebeliklerde kullanımı tartışmalıdır ve bunun yerine 1. trimester taramaları önerilmiştir (18). Taramalarda toplumlar arası farklılıklar değişik sonuçların çıkmasına neden olabilir ve her testin evrensel uygulanabilirliği tartışmalıdır (19).

Taramanın 1/ çıkması durumunda fetus matematiksel olarak &#;de olasılık ile normal karyotipe, ’te bir olasılık ile trizomi 21’e sahiptir. Pratik uygulamada pozitif test sonucunda trizomi 21&#;li bir fetusa sahip olma riski ise %2&#;dir. Burada gözardı edilmemesi gereken husus tıpta kullanılan sınır değerlerin, istatistiklerde kullanılma ihtiyacından kaynaklandığı ve ailelerin bu değerlere bakış açılarının daha değişik olabileceğidir. Örneğin, riskte 1/ ile 1/&#;in farkı aileye nasıl açıklanabilir? Birincisine riskli, ikincisine risksiz denebilir mi? İnvaziv girişim sonrası pozitif tanı alınsa bile gebelik sonlandırmasını düşünmeyen bir aileye tanısal girişim yine de önerilmeli midir? Bu gibi durumlarda hekimin rolü zorlayıcılık ve yol göstericilik değil, mevcut durumu ve olası riskleri tam olarak aileye açıklamak ve son kararın aile tarafından verilmesini beklemek olmalıdır.

Pozitif bulunan bütün test sonuçlarında amniyosentez yapılsa dahi trizomi 21 gebeliklerinin ancak %60&#;ı tesbit edebilmektedir. Normal sonuç trizomi 21 riskini azaltır fakat hiçbir zaman ekarte etmez. Anormal test sonucu da hiçbir zaman fetusun trizomi 21&#;li olduğunu göstermez. Test performansı maternal ağırlık, etnik grup ve insulin bağımlı diyabet göz önüne alınarak hafifçe artırılabilir (15).

Otuzbeş yaşın üzerindeki gebeliklerde triple test trizomi 21 gebeliklerinin % kadarını tespit etmede başarısızlığa uğrar (20). ABD&#;de yılında gebeliklerin %60&#;ından maternal serum tarama testi istenmiştir (16). Bu ülkede ileri yaş grubunda olup invazif test (koryon villus biyopsisi veya amniyosentez) riskini kabul etmeyenlere maternal serum tarama testinin önerilebileceği bildirilmiştir (21). İnvazif test istemeyen kadınlarda triple test taraması ancak &#;yanlış negatiflik oranı&#; açıklanmak şartı ile yapılabilir.

b) İkili test:

Anne yaşına ilave olarak ankonjuge estriolün devre dışı bırakıldığı ve sadece aFP ve hCG değerlerinin dikkate alındığı çalışmalarda üçlü teste eşdeğer bulgular saptanmış, özellikle maliyeti azaltıcı etkisi üzerinde durulmuştur (22).

c) Dörtlü test:

Üçlü testin hassasiyetinin çok yüksek olmaması bu yöndeki çalışmaları hızlandırmış ve dördüncü bir belirtecin diğerlerine eklenmesine, böylelikle tarama hassasiyetinin artmasına yol açmıştır (23). Bu test ile trizomi 21 saptanmasının %75’lere ulaştığı bildirilmiştir.

e) Birinci trimester maternal serum tarama testleri:

Son yıllarda daha erken tanı ve bu sendromu etkin bir şekilde saptamak amacıyla maternal serum taramalarının birinci trimestere çekilmesi gündeme gelmiş, ancak serbest beta human koryonik gonadotropin (fßhCG) ve gebeliğe has plazma protein-A (PAPP-A) çalışmalarından daha farklı sonuçlar elde edilememiştir. Tek tek kullanıldıklarında düşük hassasiyete sahip olan bu testlerin birlikte kullanılmaları halinde hassasiyetleri ancak %60’lara ulaşabilmiştir (19). Bu belirteçler ultrasonografik bazı ölçüm (NT) ve değerlendirilmelerle birlikte kullanıldıklarında üçlü testten daha yüksek hassasiyete sahip olabilmektedirler (24).

4-Ultrasonografi değerlendirmesi:

Maternal serum tarama testlerinin hepsinde ultrasonografi ile gebelik haftası ölçümünün yapılmasının önemi büyüktür. Yanlış son adet tarihine göre hesaplanacak tarama test sonuçları telafisi mümkün olmayan hatalara yol açabilir. Bu nedenle gerek 1, gerekse 2. trimesterde doğru fetal yaş ölçümlerin yapılması ve bunların serum tarama testlerini yapacak laboratuvara bildirilmeleri şarttır (25).

Gestasyonel yaşın ultrasonografi ile tahmininin üçlü testin performansını artırdığı bilinmektedir (26). Bu işlem için en iyi yöntem BPD ölçümüdür. Özellikle gebeliğin haftalarında yapılacak bir BPD ölçümü gebelik yaşını +/- 5 günlük hata ile bildirir. Diğer ölçümler (AC, FL) kullanılmamalıdır. Birinci trimesterde yapılacak CRL ölçümü de +/- günlük hata payı ile gebelik haftasını doğrular. Böylece biyokimyasal belirteçlerin sabit haftalar için belirlenen MoM değerlerinden sapma ihtimali minimumda tutulur.

a) Nukal saydamlık:

Son 10 yıl içinde trizomi 21 için haftalarda ultrasonografi ile nukal saydamlık ölçümü tek başına ve biyokimyasal belirteçlerle kombine olarak çalışılmış ve birinci trimester için kullanışlı bir tarama testi olarak yerini almıştır. Nukal saydamlık önceleri sadece mm cinsinden ve sınır değerler verilerek ölçülmüş, ancak daha sonra laboratuvarlar arası farklılıkları giderebilmek için MoM değerleri kullanılmaya başlanmıştır (27). Down sendromu saptanan fetusta ortalama MoM değeri bulunmuştur (28). Maternal yaş ve nukal saydamlık birlikte değerlendirilirse, trizomi 21 saptama oranı % yanlış pozitiflikle % arasında bulunur (29). Bu geniş aralığın ortalamasının %3 yanlış pozitiflikle %77 olduğu ileri sürülmüştür (30). Yaklaşık olarak yapılacak her 30 invazif testin sonunda 1 trizomi 21 olgusu ve 1 de diğer kromozom anomalisinin bulunduğu bildirilmiştir (30). Bu konu literatürde tartışmalı olmakla birlikte usulüne uygun yapılan nukal taramaların Down sendromunu belirlemede yüksek sayılabilecek bir hassasiyete sahip olduğu vurgulanmaktadır (31). Nukal saydamlık ölçümü maternal serbest ßhCG ve PAPP-A değerleri ile birleştirildiğinde, Down sendromunu saptama oranı %90&#;lara çıkmaktadır (32). Son yıllarda bunlara eklenmiş yeni bir inceleme olan nazal kemik taraması ile trizomi 21 saptama şansı daha da artmaktadır (33).

b) Genetik tarama:

Trizomi 21 riski olan gebelikleri belirlemede 2. trimester ultrasonografi değerlendirmesinin faydalı olabileceği ilk olarak ’li yıllarda gündeme gelmiş, son yıllarda bu konuda önemli gelişmeler kaydedilmiştir (). Genetik belirteçler olarak da adlandırılan bazı bulguların olması Down sendromu riskini artırabilmekte, veya bunların hiçbirinin bulunmaması mevcut riski azaltabilmektedir (Tablo 3). Trizomilerde en yaygın bulunan bulgu ense kalınlığının artışıdır. Bunun nedeni oksiput tabanındaki subkutan ödemdir (). Major malformasyonlar (kalp defektleri, duodenum atrezisi, omfalosel ve hidrosefali) ikinci trimesterde trizomi 21’i olan fetuslarda %33 oranında görülürler ve yanlış pozitiflik oranı sadece %1’dir. Bu bulgular anne yaşına göre mevcut riski 25 kat artırırlar. Gerek nukal kalınlık, gerekse major malformasyonlar düşük riskli gruplarda bile tarama testinin pozitif belirleyicilik oranını artırırlar (35). Malformasyon kategorisinde olmayan ancak minör belirteçler olarak adlandırılan diğer belirteçler, normal popülasyonda da bulunabilen, izole olduklarında risk yaratmayan, ancak birlikte bulunduklarında (ve özellikle riskli gruplarda) bazal riski belirli oranlarda ve hatta katlayarak artırabilen bulgulardır.

Tablo 3: Down sendromunda ultrasonografi anormallikleri ()

Artmış ense ödemi

Konjenital kalp defektleri

Hidrosefali

Duodenal atrezi

Omfalosel

Kistik higroma

Ekojen kalp odağı

Hafif serebral ventrikülomegali

Artmış barsak ekojenitesi

Renal pelvis dilatasyonu

Kısa femur ve humerus

Artmış iliak kanat açısı

Klinodaktili, elde 5. parmak hipoplazisi

funduszeue.info 2. ayak baş parmağının arasındaki aralığın artması

İki damarlı umbilikal kord

IUGR

5-Birleşik testler (integrated tests):

Son yıllarda hem belirteçlerden, hem de ultrasonografiden birlikte yararlanılması durumunda taramalardaki hassasiyetin artırılabileceği ileri sürülmektedir. Bu durum öncelikle 1. trimesterde kullanılmaya başlanmış, hemen ardından ikinci trimesterde de uygulanabilirliği vurgulanmıştır (32,38).

Genetik bilimi ile uğraşanlar her ne kadar sadece gözlemlemenin yeterli olmayacağını ileri sürseler de (39), son yıllardaki gelişmeler ikinci trimester genetik ultrasonografi ve diğer belirteçler ile Down sendromu bulunan fetusların %80’inden fazlasının antenatal dönemde tanınabileceğini düşündürmektedir (38,40). Birinci trimester biyokimyasal belirteçlere ultrasonografinin eklenmesi ile bu oran %95’lere yaklaşmaktadır (33).

PRENATAL TANI

Trizomi 21’li fetusların prenatal tanısında en çok kullanılan yöntem ikinci trimesterde yapılan amniyosentezdir (11). Amniyosentez yönteminde girişime bağlı kayıp riski 1// arasında olmakla birlikte (41), doğal kayıplar da dikkate alındığında riskin 1/ olarak ailelere bildirilmesi ileride karşılaşılabilecek olası problemleri azaltmaktadır. Bu tekniğin güvenilirliği gelişmelere paralel olarak artmaktadır (42). Daha erken dönemde yapılan ( hafta) amniyosentez girişimlerinde morbidite ve mortalite yüksek bulunmuş ve erken amniyosentez koryon villus biyopsisinin yerini (CVS) tutamamıştır (11,43).

CVS ilk trimester teşhisi için önemlidir ve diğer trimester ile karşılaştırıldığı zaman elektif gebelik sonlandırmasında maternal morbidite için daha düşük riske sahiptir. Tecrübeli ellerde CVS riski amniyosentez riski ile eşdeğerdir (41).

Gecikmiş olgularda (20 haftanın üzerinde) yapılacak kordosentez girişimi ile daha hızlı karyotipleme söz konusu olabilmekte, böylece gebelik sonlandırması için önerilen etik sınır aşılmamaktadır (41,44,45).

Karyotip analizi sonucu amniyosentezden gün, CVS’den gün sonra elde edilir. Yeni geliştirilen FISH (Fluorescent In Situ Hybridization) tekniği ile çok daha hızlı sonuçlar alınabilmektedir (46).

Noninvazif prenatal tanı:

Maternal ve fetal zarlar arasındaki hücresel ve nükleer madde alışverişi invazif olmayan prenatal tanı girişimlerinin önünde yeni bir ufuk açmaktadır. Ancak bu konuda yapılan araştırmalar gerek maliyet, gerekse zorluk katsayıları yüksek olup, yaygın kullanım alanı bulamamaktadır (47,48). Yardımla üreme laboratuvarlarında yapılabilen preimplantasyon genetik çalışmaları da bu konuda yeni ufuklar açmaktadır.

DANIŞMA YAKLAŞIMI

Down sendromu riskini belirleme işlemi ilk prenatal vizit ile başlar. Down sendromu ile ilgili olan bütün testler gönüllü olarak yapılmalıdır. Prenatal tarama ve tanı yöntemlerini anlatırken hekim yönlendirici olmamalıdır. Testle ilgili bilgilendirme belgeleri hasta kartında yer almalıdır. Eğer hastanın önceki gebeliğinde kromozom anormalliği ile ilgili komplike bir durum varsa veya ebeveynlerden biri dengeli translokasyon taşıyıcısı ise genetik danışma önerilmelidir.

Tüm gebelere birinci ve ikinci trimester tarama testleri önerilmelidir. Ancak maternal serum tarama testi ve ultrasonografi değerlendirmesine tabi tutulan gebelere noninvasiv testlerin sensitivitesinin sınırlı olduğu ve yanlış pozitifliğin söz konusu olabileceği yönünde önceden bilgi verilmelidir (21). Eğer hasta 35 yaş ve üzerinde ise hastaya doğrudan CVS veya ikinci trimester amniyosentez önerilebilir. Eğer 35 yaşın üzerindeki gebeler invazif girişimi kabul etmiyorlarsa veya öncelikle risklerini belirlemek istiyorlarsa, sayılan non invazif testler uygulanmalıdır. Anormal sonuç alan hastalar sıklıkla belirgin anksiyete yaşarlar. Bu hastalara testin sonucunun pozitif olmasına rağmen Down sendromu riskinin düşük olduğu anlatılmalıdır (49). Aile ile amniyosentezden sonraki fetal kayıp riski mutlaka tartışılmalı ve girişim yapılmasa bile “aydınlatılmış onam” alınmalıdır. Girişim sonrası elde edilen test sonuçları rapor halinde hastaya hızlı bir şekilde verilmelidir.

Eğer tanısal test fetal trizomiyi gösterirse, aileye Down sendromu ile ilgili doğru ve güncel bilgiler anlatılmalı, bu hastalıkla ilgili eylem planlarında yardımcı olunmalıdır. Bu seçenekler gebeliğin devamı ve çocuğun büyütülmesi veya gebeliğin sonlandırılması olabilir. Sonlandırma işlemi öncesinde etik kurallar ihlal edilmemelidir (44,45). Genetik danışman, medikal genetik uzmanı veya gelişimle ilgilenen çocuk uzmanı, karar aşamasında aile ile konuşarak yardımcı olabilir (50).

Gebeliğinin devamını isteyen ailelere fetal kayıp riskinin yüksek olduğu anlatılmalıdır. Ağır kalp malformasyonlarını tesbit etmek için fetal ekokardiyogram gebeliğin haftasında yapılmalı, haftalar arasında ultrasonografi yapılarak gelişim ve varsa duodenal atrezi tesbit edilmelidir (50). Ebeveynler Down sendromu ile ilgili destek grupları ve organizasyonlar konusunda bilgilendirilmeli ve yardımcı olunmalıdır (51). Aileler olumlu yaklaşım konusunda cesaretlendirilmeli, medikal bakım, erken müdahale, özel eğitim, ses terapileri ile Down sendromluların normal hayatlarını sürdürebilecekleri anlatılarak olayın sosyal boyutu hafifletilmeye çalışılmalıdır (50).

Sonuç olarak bilimsel geçmişi yıl öncesine kadar dayanan Down sendromunun prenatal tanısı, son yıllardaki gelişmeler ile erken gebelik dönemlerinde bile artık mümkündür. Türkiye’de yaygın taramaların geçmişi ise son 10 yıl ile sınırlıdır. Burada dikkat edilmesi gereken husus, her toplumun, her laboratuvarın ve prenatal tanı ile uğraşan her hekimin kendine ait sınırları bilmesi, bilgi ve tecrübe eksiğini giderebilmesidir. Literatürde verilen sensitivite ve spesifisite oranları ile amniyosenteze bağlı kayıp oranları gerek uygulayıcıya, gerekse ailelere sadece bir fikir verebilir. Kişisel tecrübe, kullanılan cihaz veya hedef toplumdaki kromozom anomalisi prevalansı, yerel sonuçları yakından ilgilendirmektedir. Önemli ölçüde matematik ve istatistik temele dayanan hesaplamalarda ve özellikle girişimlerde sadece yabancı literatür örnekleri tartışılmamalı, kişisel ve kurumsal tecrübe de ailelere aktarılmalıdır. Kadın-Doğum, Çocuk, Genetik ve Biyokimya hekimleri tarama ve tanılarda yönlendirici tutum takınmamalıdırlar.

Ülkemizde önümüzdeki yıllar içinde bilgi ve tecrübe birikiminin artması ile Down sendromunun prenatal dönemde taranması ve tanısı konularındaki sorunun kısmen çözümlenmeye başlayacağı, kişisel, bölgesel ve ulusal istatistikler ile gerçek konumumuzun ortaya çıkabileceği düşünülebilir. Eğer hekimler zamanında doğru şekilde tarama yapma ve tanı koyma becerilerini geliştiremezlerse, yıllar içinde olayın mediko-legal yönünün daha karmaşık bir boyut alması kaçınılmaz gibi görünmektedir.

KAYNAKLAR

1. Down JLH. Observations on an ethnic classification of idiots. Clinical Lecture Reports, London Hospital ; 3:

2. Ward OC. John Langdon Down: The man and the message. funduszeue.info syndrome. info/library/periodicals/dsrp/ 06/1//funduszeue.info

3. Leshin L. Trisomy The story of Down syndrome.  funduszeue.info htm.

4. Allen G, Benda CJ et al. Lancet corr. ; 1,

5. Jones KL. Smith&#;s Recognizable Patterns of Human Malformation. 5th ed. Philadelphia: W B Saunders Comp, ; pp:

6. Genetics. In: Cunningham FG, Gant NF, Leveno KJ, Gilstrap LC, Hauth JC, Wenstrom KD. (Eds) Williams Obstetrics. 21st ed N York, Mc Graw Hill, , pp:

7. Newberger D S. Down Syndrome: Prenatal risk assessment and diagnosis. American Family Physician ;

8. Tolmie JL. Down syndrome and other autosomal trisomies. In: Rimoin DL, Connor JM, Pyeritz RE. Eds. Emery and Rimoin&#;s Principles and Practice of Medical Genetics. 3rd ed. N York, Churchill Livingstone, ; pp:

9. Hook EB. Rates of chromosome abnormalities at different maternal ages. Obstet Gynecol ;

Cuckle HS, Wald NJ, Thompson SG. Estimating a woman&#;s risk of having a pregnancy associated with Down&#;s syndrome using her age and serum alpha-fetoprotein level. Br J Obstet Gynaecol ;

Kuller JA, Laifer SA. Contemporary approaches to prenatal diagnosis. Am Fam Physician ;

Snijders RJM, Sundberg K, Holzgreve W, Henry G, Nicolaides KH. Maternal age and gestation specific risk for trisomy Ultrasound Obstet Gynecol ;

Wald NJ, Cuckle HS, Densem JW, Nanchahal K, Royston P, Chard T, Haddow JE, Knight GJ, Palomaki GE, Canick JA. Maternal serum screening for Down&#;s syndrome in early pregnancy. BMJ ;

Merkatz IR, Nitowsky HM, Macri JN, Johnson WE. An association between low maternal serum alpha-fetoprotein and fetal chromosome abnormalities. Am J Obstet Gynecol ;

Saller DN, Canick JA. Maternal serum screening for Down syndrome: clinical aspects. Clin Obstet Gynecol ;

Palomaki GE, Knight GJ, McCarthy JE, Haddow JE, Donhowe JM. Maternal serum screening for Down syndrome in the United States: a survey. Am J Obstet Gynecol ;

Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ, Williams J, Pulkkinen A, Canick JA, et al. Prenatal screening for Down&#;s syndrome with use of maternal serum markers. N Engl J Med ;

Cuckle H. Down&#;s syndrome screening in twins. J Med Screen ; 5:

Malone FD, Berkowitz RL, Canick JA, D&#;Alton ME. First trimester screening for aneuploidy: research or standard of care? Am J Obstet Gynecol ;

American College of Medical Genetics Clinical Practice Committee. ACMG position statement on multiple marker screening in women 35 and older. American College of Medical Genetics College Newsletter, ; 2.

American College of Obstetricians and Gynecologists. Maternal serum screening. ACOG Educational Bulletin, ; no.

Extermann P, Bischof P, Marguerat P, Mermillod B. Second-trimester maternal serum screening for Down&#;s syndrome: free beta-human chorionic gonadotrophin (HCG) and alpha-fetoprotein, with or without unconjugated oestriol, compared with total HCG, alpha-fetoprotein and unconjugated oestriol. Hum Reprod ;

Wald NJ, Densem JW, George L, Muttukrishna S, Knight PG. Prenatal screening for Down&#;s syndrome using inhibin-A as a serum marker. Prenat Diagn ;

Cuckle H. Time for total shift to first-trimester screening for Down&#;s syndrome. Lancet ; ;

Wald NJ, Kennard A, Hackshaw A, McGuire A. Antenatal screening for Down&#;s syndrome. J Med Screen ; 4:

Benn PA, Borgida A, Horne D, Briganti S, Collins R, Rodis J. Down syndrome and neural tube defect screening: the value of using gestational age by ultrasonography. Am J Obstet Gynecol ;

Cuckle H. Biochemical screening for Down syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol ;

Nicolaides KH, Snijders RJM, Cuckle HS. Correct estimation of parameters for ultrasound nuchal translucency screening. Prenat. Diagn. ;

Caughey AB, Kuppermann M, Norton ME, Washington AE. Nuchal translucency and first trimester biochemical markers for Down syndrome screening: a cost-effectiveness analysis. Am J Obstet Gynecol ;

Nicolaides KH, Cicero S, Liao AW. One-stop clinic for assessment of risk of chromosomal defects at 12 weeks of gestation. Pren Neonat Med ; 5:

Snijders RJ, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicenter project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal-translucency thickness ar weeks of gestation. Lancet ;

Spencer K, Souter V, Tul N, Snijders R, Nicolaides KH. A screening program for trisomy 21 at weeks using fetal nuchal translucency, maternal serum free B-hCG and PAPP-A. Ultrasound Obstet Gynecol ;

Cicero S, Longo D, Rembouskos G, Sacchini C, Nicolaides KH. Absent nasal bone at weeks of gestation and chromosomal defects. Ultrasound Obstet Gynecol. ;

Benacerraf B, Barss V, Laboda L. Sonographic diagnosis of Down&#;s syndrome in the second trimester. Am J Obstet Gynecol ;

Benacerraf BR. Should sonographic screening for fetal Down syndrome be applied to low risk women? Ultrasound Obstet Gynecol ;

Vintzileos AM, Campbell WA, Rodis JF, Guzman ER, Smulian JC, Knuppel RA. The use of second-trimester genetic sonogram in guiding clinical management of patients at increased risk for fetal trisomy Obstet Gynecol ;

Gross SJ, Bombard AT. Screening for the aneuploid fetus. Obstet Gynecol Clin North Am ;

Bahado-Singh RO, Oz AU, Gomez K, Hunter D, Copel J, Baumgarten A, Mahoney MJ. Combined ultrasound biometry, serum markers and age for Down syndrome risk estimation. Ultrasound Obstet Gynecol ;

Evans MI, Hume RF Jr, Johnson MP, Treadwell MC, Krivchenia EL, Zador IE, Sokol RJ. Integration of genetics and ultrasonography in prenatal diagnosis: just looking is not enough. Am J Obstet Gynecol ;

Vintzileos AM, Guzman ER, Smulian JC, Yeo L, Scorza WE, Knuppel RA. Down syndrome risk estimation after normal genetic sonography. Am J Obstet Gynecol ;

Recommendations and Protocols for Prenatal Diagnosis. funduszeue.infos of prenatal diagnosis. Pren Neon Med ; 4:

U.S. Preventive Services Task Force. Guide to clinical preventive services: report of the U.S. Preventive Services Task Force. 2nd ed. Baltimore: Williams & Wilkins, ; pp:

Nicolaides K, Brizot M, Patel F, Snijders R. Comparison of chorionic villus sampling and amniocentesis for fetal karyotyping at weeks gestation. Lancet ;

Yayla M, Şen C. Adli tıp ve fetal etik kavramı. Klinik Adli Tıp ; 1; 1:

Şen C, Yayla M. Fetus hakları ve korunması. Perinatoloji Dergisi. ;

Jalal SM, Law ME, Carlson RO, Dewald GW. Prenatal detection of aneuploidy by directly labeled multicolored probes and interphase fluorescence in situ hybridization. Mayo Clin Proc ;

Zhong XY, Burk MR, Troeger C, Jackson LR, Holzgreve W, Hahn S. Fetal DNA in maternal plasma is elevated in pregnancies with aneuploid fetuses. Prenat Diagn ;

Lee T, LeShane ES, Messerlian GM, Canick JA, Farina A, Heber WW, Bianchi DW. Down syndrome and cell-free fetal DNA in archived maternal serum. Am J Obstet Gynecol ;

Reynolds TM, Nix AB, Dunstan FD, Dawson AJ. Age-specific detection and false-positive rates: an aid to counseling in Down syndrome risk screening. Obstet Gynecol ;

Stein MT, Scioscia A, Jones KL, Cohen WI, Glass CK, Glass RF. Responding to parental concerns after a prenatal diagnosis of trisomy J Dev Behav Pediatr ;

Saenz RB. Primary care of infants and young children with Down syndrome. Am Fam Physician ;

Gebelik dönemi içinde bebeğin genel sağlığını ilgilendiren, gelişim evrelerinin takibini olanaklı kılan çok sayıda test yapılmaktadır. Bu testlerden biri de ikili tarama testidir. yılından bu yana hem tüm dünyada hem de ülkemizde uygulanmakta olan ikili tarama testinde gebelik döneminde bebekte olabilecek bazı kromozomal anomaliler araştırılmaktadır. İlk trimesterde (gebeliğin ilk 3 ayında) yapılan bu testin sonucuna göre trizomi 21 (Down sendromu) ve trizomi 18 (Edwards sendromu) ve trizomi 13 (Patau sendromu) denilen kromozomal anomalilerin bebekte ortaya çıkabilme riski araştırılmaktadır. Bu durumlar genel olarak zeka geriliği ve bazı organ anomalileri ile seyreden hastalıkları ifade eder. Bu testlerin halk arasında zeka testi olarak adlandırılmasının sebebi de aslında budur. Ancak işin gerçeği şu ki, ikili test bebeğin zeka düzeyini, ne kadar zeki olduğunu ölçen bir test değildir.

İkili tarama testi ne zaman ve nasıl yapılır?

İkili test anne adayından kan alınarak uygulanmaktadır. Bunun için hamileliğin haftaları arasında anneden kan alınır. Bu işlem tıpkı normal kan tahlillerinde olduğu gibidir. Endişelenmeyi ya da merak etmeyi gerektirecek bir durum yoktur. İkili tarama testinde anne adayının kanında β-hCG ve PAPP-A düzeyleri ölçülür. Bu ölçüm sonucu annenin yaşı ve diğer birtakım özellikleri ile formüle edilir ve bir bilgisayar yardımıyla testin sonucu belirlenir.

İkili kombine test

İkili tarama testin formülüne bebeğin ense kalınlığı/saydamlığı (Nuchal Translucency=NT) da eklenirse ortaya çıkan sonucun doğruluk oranı daha yüksek olmaktadır. Ense kalınlığının da eklendiği tarama testine kombine test (ikili kombine test) adı verilir. İkili kombine test, ikili test ile bebeğin ense kalınlığının bir araya getirilmesi sonucu yapılan bir testtir. İkili kombine test, klasik ikili testten daha detaylı ve duyarlı bir testtir. Zira ikili tarama testi ile down sendromlu bebeklerin yaklaşık %65’i tespit edilebiliyorken, ikili kombine test ile bu oran %’lara yükselmektedir. Ancak şunun altını çizmekte fayda vardır ki; her iki test de bebeğin down sendromlu olabilme riskini yüzde yüz kesinlikle tespit edemez. Zira down sendromlu bebek taşıyan anne adaylarının gebeliklerinin bir kısmında bu testlerin sonucu yüksek risk içermeyecek, normal sınırlarda gelecektir. Bu bakımdan testlerin bu kromozomal anomalilerin bebekte var olup olmadığını kesin olarak gösterdiği söylenemez, sadece bebekte bu anomalilerin olma ihtimaline ilişkin bir risk hesaplaması yapar.

İkili tarama testinin değeri yüksek çıkarsa ne olur?

Eğer anomali riski beklenenden yüksek çıkarsa, bebekte bu anomalilerin kesin olup olmadığı sorusunun yanıtını almak için gebeliğin 9. ve haftaları arasında yapılan CVS (kordon villus örneklemesi) ya da gebeliğin ve haftaları arasında yapılan amniyosentez (amniyon sıvı örneklemesi) teknikleri uygulanmaktadır. Ancak bu tetkikler girişimsel işlemler oldukları için ailenin kesin kararı ve onayı ile yapılır.

İkili test sonucuna göre risk nasıl belirlenir?

İkili test sonucunda elde edilen değer Down sendromu için 1/; Edwards (trizomi 18) ve Patau (trizomi 13) sendromunda ise 1/ sınırındaysa yüksek riskli olarak kabul edilir. Bu sonuçlara göre bebeğin kesinlikle sendromik olduğu söylenemez, bebek normal de olabilir, ancak risk mevcuttur. Bu testlerin sonucu ne kadar yüksek çıkarsa çıksın, kesinlik içermez; sadece riskin varlığı ve büyüklüğü hakkında bilgi verir. Böyle bir durumda kesin tanı ancak CVS veya amniyosentez ile konulabilir. CVS veya amniyosentez yapılması için mutlaka testlerin bu sınırlarda çıkması zorunluluğu yoktur, bir aile istediği takdirde daha düşük risk durumlarında da yapılabilir.

Burun kemiği ölçümü (nazal bone) nedir, neden yapılır?

İkili tarama testi ile kombine edilen bir başka bulgu ise bebekte burun kemiği varlığı/yokluğu durumudur.  Burun kemiğinin, yani nazal kemiğin ultrason muayenesinde görülememesi durumu trizomi 21 (down sendromu) olma riskini arttırmaktadır. Burun kemiği, hafta arasında normal gelişimdeki fetüslerin yaklaşık %98’inde ultrason muayenesinde doktor tarafından net olarak tespit edilebilir. Ancak sadece %2’si gibi küçük bir bölümünde tespit edilemez. Trizomi 21, yani Down Sendromlu olan fetüslerin %70’inde ise burun kemiği görülememektedir. Yani bebeğin ultrason muayenesinde doktor, burun kemiğini tespit edemediyse bebekte Down Sendromu riski hafife alınamayacak kadar yüksektir. Aynı bağlamda Trizomi 18, yani Edwards sendromu olan fetüslerin ise yaklaşık %50’sinde; Trizomi 13 sendromlu fetüslerin ise %30’unda nazal kemik görülmemektedir.

Tüm bunlardan yola çıkılarak; ultrasonda fetüslerin burunlarının doktor tarafından tespit edilebilmesinin bebeğin kromozomal normalliğinin belirlenmesi açısından önemli olduğunu söylemek mümkündür. Bu bakımdan ikili tarama testiyle kombine edilen nazal kemik ölçümü de sonuçların duyarlılığın arttırılmasında kullanılabilir. Ancak bu durumda da bu testler yine sadece risk artışı olup olmadığına, ileri tetkik yapılıp yapılmayacağına karar verilmesinde kullanılmaktadır.

Kimlerin anomalili bebek doğurma riski daha yüksektir?

.Aslında neredeyse tüm gebeliklerde görülebilecek bu risk, bazı gebelikler için diğerlerinden daha yüksektir. Bunlar genel olarak;

• 35 yaşından daha ileri yaşlarda hamile olanlar,
• Genetik hastalıkları olan anne ve baba adaylarının bebekleri,
• Akraba evlilikleri,
• Ailesindeki diğer üyelerde sakatlık bulunanlar,
• Daha önceden kromozomal anomalili bebek doğuranlar,
• Tüp bebek ve mikroenjeksiyongibi üremeye yardımcı yöntemlerle gebe kalanlar,
• Düşük gebelik öyküsü olanlar,
• Rahimde bebek ölümü gerçekleşenler,
• Ailesinde Down Sendromlu bebek olanlar,
• Gebelik döneminde yetersiz beslenen ya da zararlı alışkanlıklarını sürdürenler olarak sıralanabilir.