PFAPA sendromu genelde gün arası süren ve kendiliğinden geçen, sık tekrarlayan, dirençli ateş, farenjit, tonsillit (bademcik iltihaplanması), ağız yarası ve lenf bezlerinde büyüme bulguları ile seyir gösteren, çocukluk çağının ek sık görülen romatizmal periyodik ateş hastalığıdır. Doç. Dr. Ferhat Demir, "PFAPA sendromu, bir enfeksiyon değildir, antibiyotik verilmesi gereken bir durum ise hiç değildir. Bulaşıcılığı yoktur. Bu hastalık özelinde en sık gördüğümüz yanlış uygulama, çocukların beta mikrobu ya da boğaz enfeksiyonu olduğu düşünülerek, bazen ayda birkaç kez gereksiz nedenle antibiyotik kullanmalarıdır.
Bu belirtilerle seyrediyor
Çocuklarda hafta ara ile dereceyi bulan ateş şikayeti gelişmektedir. Atak aralığı bir haftaya kadar düşebileceği gibi iki-üç ay aralığına da genişleyebilir. Ateşe eşlik eden en sık bulgu ise boğaz içerisinde bademcikler üzerinde beyaz plakların olmasıdır. Boyun lenf bezlerinde büyüme, farenjit-tonsillit, ağız içerisinde yaralar, eklem ağrıları, daha nadiren, döküntü, karın ağrısı ve ishal de eşlik edebilmektedir. Ataklar arasında çocuklar tamamen sağlıklıdır ve hastalığa bağlı büyüme ve gelişmede etkilenme olmaz.
Ailesel geçiş gösterebiliyor
PFAPA Sendromunda (tekrarlayan ateş) ataklar sıklıkla yaş arasında başlar ve yaşından itibaren kaybolur. Hastaların bir kısmında bu ataklar ergenlikte ve yetişkinlikte de devam edebilir. Araştırmalar; tam olarak genetik bir neden ortaya konulamamakla birlikte, hastalığın ailesel geçiş gösterebildiğini düşündürmektedir. Kendi klinik tecrübelerimizde de anne-baba-amca-hala-teyze-dayı gibi bir yakında çocuklukta benzer bulguların olduğunu, bademcik ameliyatı sonrasında bulguların sonlandığını belirli hastalarda görebilmekteyiz.
Her mevsim görülebiliyor
Hastalığın özelliklerinden biri de diğer enfeksiyonlardan farklı olarak mevsim gözetmemesidir; kış ve bahar aylarında daha sık olmakla birlikte, her mevsimde PFAPA atakları gelişebilir. Bazı mevsimler daha sık görülmesinin nedeni, muhtemel viral enfeksiyonların bağışıklık sistemini uyararak PFAPA atağını tetikleyebilmesidir. Bu açıdan PFAPA tanılı çocukların aileleri, üst solunum yolu enfeksiyonları konusunda daha koruyucu ve dikkatli olmalı. Çocuklar, genel durumları iyi olduğu sürece, okul ve sosyal yaşamlarından kısıtlanmamalı" dedi.
Ana nedeni bağışıklık sisteminin yoğun çalışması
Hastalığın temel sebebinin, bağışıklık sisteminin nedensiz bir şekilde yoğun çalışması olduğunu belirten Çocuk Romatoloji Uzmanı Doç. Dr. Ferhat Demir, “PFAPA sendromunda bağışıklık sistemi yoğun çalışırken, enfeksiyon hastalıklarına benzer bulgular gelişebilmekte ve hastaların enfeksiyon varmış gibi gereksiz tedaviler almasına neden olabilmektedir. Güncel bilimsel verilerle, buna neyin neden olduğu kesin olarak bilinmemekle birlikte, bazı genetik durumların bu hastalık için risk oluşturabildiğini biliyoruz” diye konuştu.
Başka hastalıklarla karışabiliyor
Hastalığın tanısı doktor muayenesi ve hastanın benzer ataklarının görülmesi ile konulur. Laboratuvar testlerinde, sanki vücutta mikrobik bir durum varmış gibi yükseklikler görülür. PFAPA teşhisi koymadan önce benzer bulgulara neden olabilecek diğer hastalıkları dışlamak gerekiyor. Çünkü başka enfeksiyon hastalıklarının yanı sıra ülkemizde sık görülen Ailesel Akdeniz Ateşi (FMF) hastalığı ve birkaç romatizmal periyodik ateş sendromunun bulguları PFAPA ile karışabiliyor.
Tedavide bu noktaya dikkat!
Doç. Dr. Ferhat Demir, “Steroid (kortizol) tedavisi atak dönemlerinde sık kullanılıp faydası görülse de steroid uygulamasının istemediğimiz bir yan etkisi, atak aralıklarının kısalmasına neden olmasıdır. Steroid uygulaması sonrası ataklar haftada bire kadar sıklaşabilmektedir. Steroid tedavisi bu açıdan her ay ya da daha sık kullanılmasını önerdiğimiz bir tedavi yöntemi değildir. Bu nedenle hastalara çocuk romatoloji uzmanı değerlendirmesi ile diğer romatizmal nedenler dışlandıktan sonra, gerekirse atak sıklığını azaltmada yardımcı olabilen ek tedaviler verilebiliyor. Adeno-tonsillektomi (geniz ve bademcik ameliyatı), hastaların yüzde 'lık kısmında atakların tamamen sonlanmasını sağlayan en etkin tedavi yöntemidir. Bademcik ameliyatına rağmen atak bulguları devam eden ve dirençli seyreden hastalarda daha üst basamak tedavi seçenekleri bulunuyor" ifadelerini kullandı.
Sürekli takip gerekli
PFAPA herhangi bir kalıcı soruna neden olmaz. Büyüme, gelişme geriliği yapmaz ancak havale eşiği düşük olan çocukların yüksek ateşe bağlı ateşli havale geçirmesine neden olabilir. Tanı alan hastaların mutlaka çocuk romatoloji uzmanı takibine de girmesi gerekir. PFAPA hastalığı, temelinde bir romatizmal ateş hastalığı olduğu için, diğer periyodik romatizmal ateş hastalıkları açısından da bu çocukların değerlendirilmeleri mutlaka önerilir.
Erken tanı ve tedavi çok önemli
Doç. Dr. Ferhat Demir, “Hastalığa bağlı yaşadığımız en büyük sıkıntı, hem çocuğun hem de ailenin hayat kalitesinin ciddi anlamda azalmasıdır. Özellikle ayda bir ve daha sık atak geçiren çocuklarda bu daha ön planda gözleniyor. Bu nedenle çocukların okul hayatı da kesintilere uğrayabiliyor. Bu açıdan erken dönemde iyi bir ayırıcı tanı yapılarak, etkin tedavi ile atakların sıklığının ve şiddetinin azaltılması ya da tamamen ortadan kaldırılması asıl amacımız olmalı" diyerek sözlerini noktaladı.
Periyodik ateş sendromları (PAS), herhangi bir provake eden etmen, enfeksiyon ve otoantikor oluşumu olmadan, tekrarlayan multisistemik inflamasyon ile karakterize geniş bir otoinflamatuar hastalık grubudur. Periyodik ateş sendromları, tek gende meydana gelen patojenik varyantlar veya daha karmaşık genetik mutasyonlar nedeniyle oluşabilir. Bu hastalıklar arasında en yaygını PFAPA sendromudur. PFAPA sendromu genellikle kompleks genetik değişiklikler sonucu ortaya çıkar. 1,2
PFAPA kelimesi; perdiyodik ateş, aftöz stomatit, farenjit ve adenit kelimelerinin ingilizce karşılıklarının baş harflerinden türetilmiştir (Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis, and Adenitis). Gerçek insidansı bilinmemektedir. PFAPA sendromu çocukluk çağının en yaygın periyodik ateş sendromudur.
Ateşli hastaların özellikle de çocukların genellikle ilk başvuru yaptıkları sağlık kuruluşları acil servislerdir. Özellikle beş yaşın altındaki çocukların öyküsünde tekrarlayan ateş yakınmaları mevcutsa ayırıcı tanıda mutlaka PFAPA sendromu da yer almalıdır. Aftöz stomatit, servikal adenit ve farenjit olmak üzere üç ana semptomdan en az biriyle ilişkili, her haftada bir tekrarlayan, gün süren ateş atakları ile karakterizedir. Çoğu hastada ataklar tipik olarak 10 yaşında sona erer. Bununla birlikte, hastaların küçük bir kısmında ataklar ileri yaşlarda da devam eder. Bazı hastalarda ise ateş atakları erişkin yaşta başlayabilir.3,4
Otoinflamatuar sendromlar, otoreaktif T lenfositlerden veya harici tetikleyici ajanlardan bağımsız olarak ortaya çıkan inflamatuar ataklar ile karakterize bir hastalık grubudur. Bu sendromlarla ilişkili genlerin yaygın olarak sonlanması, interlökin (IL)-1β aktivasyonudur. PFAPA sendromunun patogenezi tam olarak anlaşılamamış olmakla birlikte otoinflamatuar sendromlar içerisinde değerlendirilmektedir. Çalışmalar, proinflamatuvar sitokinlerden IL-1β, IL, tümör nekroz faktörü-α, interferon (IFN)-γnın ateşin erken fazında, IL-6nın ise geç fazda hızla arttığını göstermiştir. Buna karşılık, T-hücresi ile ilişkili sitokinler IL-7, IL ve antiinflamatuar sitokinler, IL ve IL-4 seviyeleri alevlenme sırasında azalır. Hastalarda monositlerden IL-1 üretiminin bozulduğu gösterilmiştir. Ayrıca atak sırasında inflamasyonla ilişkili genlerin (AIM2, CASP1) ve IL-1 ekspresyonunda artış olduğu gösterilmiştir. Ateş ataklarında Th1 yanıtında artış ve Th2 yanıtında azalma ile birlikte doğal immünitedeki düzensizlik sitokin düzeylerinde değişikliklere yol açar. Alevlenmeler sırasında monosit düzeylerinde artış, eozinofil ve lenfosit düzeylerinde azalma gözlenir.5
Genetik arka plan, bu sendromun en tartışmalı özelliklerinden biridir. Genel olarak sporadik bir hastalık olarak kabul edilse de ailesel kümelenme olası bir kalıtsal bileşenin varlığını düşündürmektedir. Diğer otoinflamatuar hastalıklarla ilişkili genlerle olan bağlantı araştırılmıştır. Spesifik olarak, PFAPA hastalığı aktivasyonunda modifiye edici rol oynayan ailesel Akdeniz ateşi geni (MEFV) mutasyonu gözlenmiştir. MEFV mutasyonları olan vakalarda atak sürelerinin daha düzensiz ve kısa olduğu, aftöz stomatit sıklığının ve glukokortikoid tedavisi ihtiyacın daha az olduğu gösterilmiştir.5
Büyük bir kohort çalışmada, PFAPA sendromunun genetik yönelimini aydınlatmak için 68 birey ve 14 aile değerlendirilmiştir. PFAPAnın monogenik bir hastalık olmadığı, poligenik olduğu ve/veya genetik olmayan faktörlerden etkilendiği öne sürülmüştür.5
PFAPAlı hastaların çoğunda, daha önce MEFV, mevalonat kinaz, TNF reseptörü üst aile üyesi 1A (TNFRSF1A) veya NLR ailesi pirin alanı 3 (NLRP3) gibi monogenik periyodik ateş sendromunda yer alan genlerde mutasyon yoktur. Bu genlerdeki varyantların, özellikle MEFV varyantlarının yüksek prevalansına sahip popülasyonlarda, PFAPAnın klinik sunumunu değiştirmesi mümkündür. PFAPA klinik tanısı olan MEFV mutasyonu taşıyıcılarının başlangıç yaşının daha erken olduğu, daha kısa ve daha düzensiz ataklara sahip olduğu ve tonsillektomiye tam olarak yanıt verme olasılığının daha düşük olduğu bulunmuş; ancak, bu sonuçlar bağımsız kohortlarda tekrarlanmamıştır.1
Bulgular düzensiz olarak ortalama bir aylık aralarla eğer müdahale edilmez ise günlük süreler ile ortaya çıkar. Ataklar sırasında bir prodromal dönem söz konusu değildir. Ataklar aniden ortaya çıkar. Atakların oluşumu mevsimsel farklılık göstermez, bu da hastalığın üst solunum yolu enfeksiyonları ile ilintili olmadığını gösteren önemli bir veri olarak kabul edilebilir.
Ateş aniden başlar ve genellikle titreme ile birlikte olur. Önceki gün boyunca halsizlik, sinirlilik veya duygu durum değişikliği, boğaz ağrısı veya aftöz ülserlerin prodromal semptomları ortaya çıkabilir. Ateş 38,5 – 41,0ºC arasında değişir ve ardından aniden normale döner. Ateş genellikle nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlara iyi yanıt vermez. Antibiyotik tedavisinden fayda görülmez. Genellikle gün sürmekle birlikte nadiren yedi günden fazla sürer. Uzun süreli ateş atakları diğer ayırıcı tanıları düşündürtmelidir.
PFAPA sendromunun en önemli bulgularından birisi de ateşin yüksek olduğu dönemlerde çocuğun genel durumunun çoğunlukla bozulmamasıdır.
Ateş atakları tipik olarak her iki ila sekiz haftada bir meydana gelir. Çoğu zaman, atak aralarının düzenliliği nedeniyle bir sonraki atağın başlangıcı tahmin edilebilir. Bazı hastalarda, ataklar arasındaki aralık yaklaşık olarak aynıdır, ancak ataklar, bir sonraki başlangıç tarihinin kesin olarak tahmin edilmesini sağlayacak kadar mükemmel bir düzenlilikte oluşmaz. Son derece düzensiz atak zamanlaması, alternatif tanılar için değerlendirmeyi teşvik etmelidir. Ateşli ataklar arasında, PFAPAlı çocuklar sağlıklıdır ve normal büyüme ve gelişime sahiptir.
Aftöz ülserler, genellikle iç dudaklarda veya yanak mukozasında, hastaların yaklaşık %inde ataklar sırasında ortaya çıkar. Nadiren posterior farinkste de ülserasyonlar görülebilir. Küçük yaştaki çocuklarda aftlara kandidiyazis de eşlik edebilir. Küçük yaştaki çocuklar kendini ifade edemeyebileceğinden fizik muayenede aftlar gözden kaçabilir. Bu nedenle, alevlenmeler sırasında ülserleri tanımlamak için dikkatli bir fizik muayene gereklidir. PFAPAdaki aftöz ülserler, Behçet sendromundaki ülserler kadar büyük, ağrılı değildir ve iz bırakmazlar. Ateşin düşmesiyle birlikte aftöz stomatit bulguları hızlıca kaybolur.
Hastaların hemen hemen tümünde tonsiller hipertrofiktir ve üzerinde yer alan kriptler ile birlikte oluşan tipik bir kriptik tonsillit tablosu vardır. Eksudalar tek taraflı olabilir ve tonsillerdeki ülserasyonlarla ilişkili olabilir.
Farenks üzerinde ise belirgin bir farenjit tablosu yer alır. Hastalardan alınan boğaz kültürü ve hızlı streptokok testleri negatiftir. Hastalardaki tonsillit tablosu kullanılan antibiyotik tedavilerine yanıtsızdır. Kortikosteroid tedavisi ardından kriptlerin hızla kaybolması tipiktir.
Servikal adenopati, hastaların tamamına yakında mevcuttur. Boynun her iki yanında zincir şeklinde ağrılı ve iri lenfadenopati şeklinde görülür. Genellikle vücudun başka bölgelerinde lenfadenopati olmaz.
Karın ağrısı, eklem ağrısı, kusma ve baş ağrısı sık karşılaşılabilen semptomlardandır. İshal, öksürük, nezle ve döküntü daha az yaygın olarak bildirilmektedir. Orofarenks dışındaki semptomların belirgin olması, artrit ve belirgin döküntü gibi atipik semptomlar, diğer monogenik periyodik ateş sendromlarını düşündürmelidir.
Düzenli olarak ortaya çıkan ve sistemik glukokortikoidlere yanıt veren, ancak ataklar sırasında farenjit, adenit ve aftöz stomatit olmayan stereotipik ateş atakları olan hastalar nadir de olsa görülebilir. Ancak bu durumda PFAPA sendromu tanısı için öncelikle diğer ayırıcı tanılar ekarte edilmelidir.
PFAPAlı yetişkin hastalarda ataklarla gelen eksüdatif farenjit diğer belirtilere göre daha sık görülmektedir. Ayrıca ataklar sırasında göğüs ağrısı, baş ağrısı, artralji, miyalji, oküler belirtiler ve döküntülerin olduğu vakalar bildirilmiştir.3
PFAPA sendromuna özgü bir laboratuvar testi yoktur. Atak dönemlerinde hastalarda lökositoz, trombositoz görülebilir. Eritrosit sedimantasyon hızı ve C-reaktif proteinde yükselme ataklar sırasında görülebilir ancak prokalsitoninde artma beklenmez.
PFAPA sendromu aslında dışlama sonucu ulaşılabilen tanıdır. Ateş ataklarının dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi ve ataklar sırasında fizik muayene tanı için önemlidir. Hastaların ateş ataklarının tarihlerinin, ateş yüksekliklerinin ve beraberindeki semptomların not edildiği bir günlük tutulması tanıya büyük katkı sağlar.
Orjinal PFAPA kriterleri yılında aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:
PFAPA kriterlerinin yılında tanımlanmasından bu yana PFAPA ile ilgili yapılan çalışmalar; atakların yetişkin yaşta başlayabileceği ve ataklar sırasında ateş haricinde yakınması olmayan hastalar gibi yukarıdaki kriterleri karşılamayan hastaların varlığını göstermiştir. Bu nedenle alternatif kriterler ortaya çıkmıştır. Aşağıdaki sekiz kriterden yedisine sahip kişilerin PFAPA sendromu olarak değerlendirilmesi önerilmiştir;6,7
Tanı için önerilen bazı klinik kriterler ise şunlardır:3
Tanısal değerlendirmenin bir parçası olarak ateşin başlangıcında 1 2 mg/kg (maksimum doz 60 mg) prednizon / prednizolon tek bir oral doz verilmesi önerilmektedir. Bu ilk prednizon/prednizolon dozundan 12 ila 48 saat sonra hastalarda semptomlar tekrarlayabilir ve bu sırada ikinci bir doza ihtiyaç duyulabilir. Başlangıçta 1 mg/kg prednizon/prednizolon dozu verildiyse, 12 ila 48 saat sonra ateş tekrarlarsa ikinci bir 1 mg/kg doz verilebilir. Hasta atak başına toplam 2 mg/kg prednizon/prednizolon aldıktan sonra ateş tekrarlarsa tanı yeniden gözden geçirilmelidir.3
Nötropeni, atipik semptomlar, ataklar arasındaki yüksek akut faz reaktanları, bir veya iki doz glukokortikoidden sonra atağın düzelmemesi durumunda PFAPA sendromu tanısından önce diğer tanılar için ileri araştırmalar yapılmalıdır.
Çocukluk Artriti ve Romatoloji Araştırma Birliği (CARRA) PFAPA çalışma grubu yılında PFAPA için dahil etme ve dışlama kriterlerini şöyle belirtmiştir;8
Hasta Özellikleri (Tüm kriterler sağlanmalıdır)
• 3–7 günlük ateş (her atak için 3 gün boyunca minimum ateş 39 °C)
• Düzenli olarak meydana gelen ≥ 6 atak
• Düzenliliğin Tanımı:
• Ateş döngüsü 2–4 hafta ise 1 haftalık değişkenliğe izin verilir. Ateş döngüsü 5–8 hafta ise, 2 haftalık değişkenliğe izin verilecektir.
• Eşlik eden farenjit olmalıdır. Farenjit yokluğunda hastada hem aftöz stomatit hem de servikal adenopati bulunmalıdır.
• Normal büyüme ve gelişme
• Steroide duyarlı (bir atakta kortikosteroid tedavisi verilirse)
Steroid yanıtının tanımı şöyledir; tek bir doz halinde veya 2 doza bölünerek verilen 2 mg/kg (maksimum 60 mg) maksimum steroid dozundan sonra ateş 24 saat içinde düzelirse hasta steroid yanıtlı olarak kabul edilecektir.
Hastalar aşağıdakilerden herhangi birine sahip OLMAMALIDIR
• Bilinen başka otoimmün/otoinflamatuar bozukluk
• İmmün yetmezlik (örn. siklik nötropeni)
• Malignensi
• Enfeksiyon
CARRA PFAPA çalışma grubu yılında; hastalığın olumlu seyri göz önüne alarak dört farklı tedavi stratejisi ortaya koymuştur;8
Hasta ve ebeveyn(ler)/hasta bakıcı(lar) diğer tedavileri istemiyorsa, PFAPAnın bilinen uzun süreli sekelleri olmayan kendi kendini sınırlayan bir hastalık olduğu göz önüne alındığında, gözlem veya tek başına ateş düşürücülerle tedavi kabul edilebilir. Tipik olarak antipiretikler ateş dışındaki PFAPA semptomlarına etki etmez.
Oral mg/kg prednizon (maksimum 60 mg) gibi glukokortikoidler , PFAPA ataklarında ortaya çıkan ateşi genellikle birkaç saat içinde hızla rahatlatır. Aftöz stomatit ve servikal adenopati gibi diğer semptomların düzelmesi daha uzun sürebilir. Gecikmeli uygulama etkinliği azaltabileceğinden, glukokortikoid dozu atak başladıktan sonra mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır. Hastaların çoğunda tek doz glukokortikoid ile atak düzelir, ancak yaklaşık yüzde 20 ila 25inde ateşin tekrarlaması nedeniyle 12 ila 24 saat sonra ikinci bir doz gerekir. PFAPAda glukokortikoid tedavisinin en büyük dezavantajı, ataklar arasındaki aralığın kısalmasına neden olabilmesidir. Glukokortikoid tedavisinin kesilmesiyle, atak sıklığı tipik olarak başlangıç hızına döner.
Simetidin; atak aralığını artırabilir, atak şiddetini azaltabilir veya PFAPA ataklarının sonlanmasına yol açabilir. PFAPA için randomize, kontrollü simetidin profilaksisi çalışması yapılmamıştır, ancak bazı küçük vaka serilerinde ve vaka raporlarında simetidin ile profilaktik tedavinin yararlı etkileri bildirilmiştir. Simetidin genellikle her 12 saatte bir bölünmüş dozlar halinde 20 ila 40 mg/kg/gün olarak verilir (maksimum doz mg/gün). Simetidin, tekrarlayan ateşlerin sıklığını azaltır veya tamamen ortadan kaldırırsa, 6 ila 12 aylık sürekli kullanımdan sonra ilacı kesmeye çalışmak uygundur.
Kolşisin profilaksi için başka bir seçenektir. Hedef doz, yaş arası çocuklarda 0,5 1,2 mg/gün ve 6 yaşın üzerindeki çocuklarda 1 1,8 mg/gün’dür.
Tonsillektomi, PFAPAlı birçok hasta için, özellikle tıbbi tedaviye (antipiretik veya profilaktik tedavi olsun veya olmasın glukokortikoidler ile yapılan tedavi) yanıt vermeyen veya atak sıklığı nedeniyle yaşamlarında önemli ölçüde kesintiye uğrayan hastalarda etkili bir cerrahi tedavidir. PFAPA tanı kriterlerini tam olarak karşılamayan hastalar tonsillektomi geçirmeden önce PFAPA konusunda deneyimli bir uzman tarafından değerlendirilmelidir. Yönetim stratejisine karar verilirken cerrahinin riskleri ve PFAPAnın uzun vadeli iyi huylu doğası da dikkate alınmalıdır. PFAPAlı hastaların çoğunda tonsillektomi sonrası aftöz stomatit devam eder.
1.
Manthiram K, Lapidus S, Edwards K. Unraveling the pathogenesis of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis through genetic, immunologic, and microbiologic discoveries: an update. Current Opinion in Rheumatology. Published online September doi/bor
2.
Vanoni F, Theodoropoulou K, Hofer M. PFAPA syndrome: a review on treatment and outcome. Pediatr Rheumatol. Published online June 27, doi/s
3.
. Manthiram K. Periodic fever with aphthous stomatitis, pharyngitis, and adenitis (PFAPA syndrome). In: Post TW, ed. UpToDate in Waltham, MA; In: . ;
4.
Perko D, Debeljak M, Toplak N, Avčin T. Clinical Features and Genetic Background of the Periodic Fever Syndrome with Aphthous Stomatitis, Pharyngitis, and Adenitis: A Single Center Longitudinal Study of 81 Patients. Mediators of Inflammation. Published online doi//
5.
Paç Kısaarslan A, Kabakoğlu Ünsür E, Sözeri B. Current Diagnosis and Treatment Models of Periodic Fever, Aphthous Stomatitis, Pharyngitis and Cervical Lymphadenitis Syndrome. jpr. Published online June 15, doi/jpr
6.
Takeuchi Y, Shigemura T, Kobayashi N, et al. Clinical features and new diagnostic criteria for the syndrome of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis. Int J Rheum Dis. Published online May 27, doi/x
7.
Gattorno M, Hofer M, Federici S, et al. Classification criteria for autoinflammatory recurrent fevers. Ann Rheum Dis. Published online April 24, doi/annrheumdis
8.
Amarilyo G, Rothman D, et al. Consensus treatment plans for periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis syndrome (PFAPA): a framework to evaluate treatment responses from the childhood arthritis and rheumatology research alliance (CARRA) PFAPA work group. Pediatr Rheumatol. Published online April 15, doi/sx
çamaşır makinesi ses çıkarması topuz modelleri kapalı huawei hoparlör cızırtı hususi otomobil fiat doblo kurbağalıdere parkı ecele sitem melih gokcek jelibon 9 sınıf 2 dönem 2 yazılı almanca 150 rakı fiyatı 2020 parkour 2d en iyi uçlu kalem markası hangisi doğduğun gün ayın görüntüsü hey ram vasundhara das istanbul anadolu 20 icra dairesi iletişim silifke anamur otobüs grinin 50 tonu türkçe altyazılı bir peri masalı 6. bölüm izle sarayönü imsakiye hamile birinin ruyada bebek emzirdigini gormek eşkiya dünyaya hükümdar olmaz 29 bölüm atv emirgan sahili bordo bereli vs sat akbulut inşaat pendik satılık daire atlas park avm mağazalar bursa erenler hava durumu galleria avm kuaför bandırma edirne arası kaç km prof dr ali akyüz kimdir venom zehirli öfke türkçe dublaj izle 2018 indir a101 cafex kahve beyazlatıcı rize 3 asliye hukuk mahkemesi münazara hakkında bilgi 120 milyon doz diyanet mahrem açıklaması honda cr v modifiye aksesuarları ören örtur evleri iyi akşamlar elle abiye ayakkabı ekmek paparası nasıl yapılır tekirdağ çerkezköy 3 zırhlı tugay dört elle sarılmak anlamı sarayhan çiftehan otel bolu ocakbaşı iletişim kumaş ne ile yapışır başak kar maydonoz destesiyem mp3 indir eklips 3 in 1 fırça seti prof cüneyt özek istanbul kütahya yol güzergahı aski memnu soundtrack selçuk psikoloji taban puanları senfonilerle ilahiler adana mut otobüs gülben ergen hürrem rüyada sakız görmek diyanet pupui petek dinçöz mat ruj tenvin harfleri istanbul kocaeli haritası kolay starbucks kurabiyesi 10 sınıf polinom test pdf arçelik tezgah üstü su arıtma cihazı fiyatları şafi mezhebi cuma namazı nasıl kılınır ruhsal bozukluk için dua pvc iç kapı fiyatları işcep kartsız para çekme vga scart çevirici duyarsızlık sözleri samsung whatsapp konuşarak yazma palio şanzıman arızası