Prof Dr Nesibe Andıran Muayene Ücreti

Adı Soyadı Telefon Adres
Prof. Dr. Abdullah Bereket
10 10 *
MARMARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ABD BÜYÜME GELİŞME VE PEDİATRİK ENDOKRİNOLOJİ BD ALTUNİZADE ÜSKÜDAR
Prof. Dr. Atilla Büyükgebiz ACIBADEM HASTANESİ ÇOCUK ENDOKRİNOLOJİ ve Ergenlik BÖLÜMÜ
Prof. Dr. Feyza Darendeliler 13 3 39 İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ ÇAPA TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ABD BÜYÜME GELİŞME VE PEDİATRİK ENDOKRİNOLOJİ BD
Prof. Dr. H. Nurçin Saka Fakülte 25 15, Muayenehane 90, ve 31 08 İstanbul Üniv. İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD.
Prof. Dr. Hülya Günöz 70 46 42 33 İstanbul Üniv. İstanbul Tıp Fakültesi Pediatri ABD
Prof. Dr. Oya Ercan 03 31 45 57 50 03 31 İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fak. Çocuk Sağlğı ve Hastalıkları ABD.
Prof. Dr. Remide Olcay Neyzi 67 62
Prof. Dr. Rüveyde Bundak 25 15 4 İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ ÇAPA TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ABD BÜYÜME GELİŞME VE PEDİATRİK ENDOKRİNOLOJİ BD ÇAPA
Prof. Dr. Sezer Hatemi 19 79 24 35
Prof. Dr. Neslihan Güngör
Doç. Dr. Ayla Güven 40 00/ Göztepe Eğitim Hastanesi
Doç. Dr. Firdevs Baş 11 89 İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ ÇAPA TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ABD BÜYÜME GELİŞME VE PEDİATRİK ENDOKRİNOLOJİ BD
Doç. Serap Turan 10 10/ MARMARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ HASTANESİ TOPHANELİOĞLU CAD. ALTUNİZADE
Dr. Metin Yıldız 35 89 Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Pediatrik Endokrinoloji Bölümü
Ada Kamelya 2/3 Daire 3 Ataşehir
Dr. Nihal Memioğlu Amerikan Hastanesi Güzelbahçe Sokak, No, 20 Nişantaşı
Dr. Pınar İşgüven 40 00 - Göztepe Devlet Hastanesi Çocuk Endokrinoloji Kliniği
Dr. Teoman Akçay 10 10/ MARMARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ HASTANESİ TOPHANELİOĞLU CAD. ALTUNİZADE
Dr. Sevil Sarıkaya 34 99 92 98 Bakırköy Eğitim Hastanesi pediatrik endokrinoloji
Dr. Hasan Önal CERRAHPAŞA TIP FAKÜLTESİ PEDİATRİ BÖLÜMÜ
Dr. funduszeue.info Adal 85 90 NEVBAHAR MH. AHMET HİKMET SK. YAYLA APT/9 FINDIKZADE
Leyla Akın
Sema Kabataş Eryılmaz 22 00 İstanbul Üniversitesi İstanbul tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı
Şükran Poyrazoğlu 42 33 İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ ÇOCUK KLİNİĞİ PEDİATRİK ENDOKRİNOLOJİ BÖLÜMÜ ENDOKRİN ARŞİVİ ÇAPA

Nesibe hoca, muayenehanesi fiziki koşulları çok iyi, çalışanları çok ilgili ve kibarlar. Muayene süresi, hocamın sizi karşıladığı andan itibaren çok iyi geçti. Nezaket ve güleryüzle karşıladı. Kızımın ergenlik takibi için gittik, süreç hakkında muayene öncesi bizi çok detaylı bilgilendirdi. Kızımın da sorularına çok detaylı cevaplar verdi. Güleryüzü ve bilgisi ile alanında uzman, hastası ile iletişimi güçlü,empatisi yüksek bir doktor. Muayene bölümü ise, odada mahremiyeti olan ayrı bir bölüm, bu da ileriki yaşları için de çok güzel düşünülmüş. Muayene sırasında çocuğa saygılı, açıklayıcı ve çocuğa bilgi veren ve onayını alan, çok nazik bir yaklaşımı var. Bundan sonra ergenlik takibi için başka doktora gitmeyiz. Ayrıca hemşire muayenehane'de kan alıyor, kendisi de çok nazik, çocuğu rahatlatıyor. Şiddetle herkese tavsiye ediyorum.

ÇOCUK

ENDOKRİNOLOJİSİ Editörler

Prof. Dr. Peyami Cinaz

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara

Prof. Dr. Ayşehan Akıncı

İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji ve Diyabet Bilim Dalı, Malatya

Prof. Dr. Bumin N. Dündar

İzmir Katip Çelebi Üniversitesi, Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İzmir

Prof. Dr. Feyza Darendeliler

İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi Büyüme - Gelişme ve Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul

Prof. Dr. Behzat Özkan

İstanbul Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul

Doç. Dr. Ayhan Abacı

Dokuz Eylül Üniversitesi, Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İzmir

Doç. Dr. Teoman Akçay

Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Endokrinoloji Bölümü, İstanbul

NOBEL TIP KİTABEVLERİ

© Nobel Tıp Kitabevleri Tic. Ltd. Şti. ÇOCUK ENDOKRİNOLOJİSİ Editörler Prof. Dr. Peyami Cinaz - Prof. Dr. Feyza Darendeliler Prof. Dr. Ayşehan Akıncı - Prof. Dr. Behzat Özkan Prof. Dr. Bumin N. Dündar - Doç. Dr. Ayhan Abacı Doç. Dr. Teoman Akçay ISBN: ÇOCUK ENDOKRİNOLOJİSİ VE DİYABET DERNEĞİ YAYINLARI-IV ve sa­yı­lı Fi­k ir ve Sa­nat Eser­le­ri ya­sa­sı hükümleri ge­re­ğince her­han­gi bir bö­lü­mü, res­mi ve­ya ya­zı­sı, ya­zar­la­rın ve ya­yın­la­yı­cı­sı­nın ya­zı­lı iz­ni alın­ma­dan tek­rar­la­na­maz, ba­sı­la­maz, kop­ya­sı çı­k a­rı­la­maz, fo­to­ko­pi­si alı­na­maz ve­ya kop­ya an­la­mı ta­şı­ya­bi­le­cek hiç­bir iş­lem ya­pı­la­maz.. “Metin içerisinde geçen alıntı yapılmış resim ve şekiller ile ilgili izin durumu bölüm yazarlarının sorumluluğu altındadır. Bu konu ile ilgili ileride doğabilecek hukuki bir sorundan derneğimiz sorumlu değildir”

Yayımcı : Nobel Tıp Kitabevleri Tic. Ltd. Şti. Millet Cad. No Fatih-İstanbul Yayımcı Sertifika No : Bas­kı / Cilt : No-­bel Mat­ba­acı­lık San. Tic. Ltd. Şti. Kurtini Mevki, General Şükrü Kanatlı Cad. Ömerli - Hadımköy - İstanbul Matbaa Sertifika No : Sayfa Tasarımı - Düzenleme : Nobel Tıp Kitabevleri, Hakkı Çakır Metin Düzeltme : Doç. Dr. Teoman Akçay Kapak Tasarım : Hakkı Çakır Bas­kı Tarihi : Eylül - İstanbul

NOBEL TIP KİTABEVLERİ TİC. LTD. ŞTİ. MERKEZ - ÇAPA Millet Cad. No Çapa-İstanbul Tel: () 83 33 Faks: () 02 17 CERRAHPAŞA Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Karşısı Park içi Cerrahpaşa-İstanbul Tel: () 17 58 KADIKÖY Rıhtım Cad. Derya İş Merkezi No: 7 Kadıköy-İstanbul Tel: () 60 08

ANKARA Sağlık Sokak No/C Çankaya (Sıhhiye) Tel:  () 10 87 ANTALYA Meltem Mahallesi Dumlupınar Bulvarı Başkent Sit. B Blok. No: 4 Meltem Tel: () 15 55 BURSA Sakarya Mah. Bahriye Üçok Cad. Menekşe Sok. No: 21/18 Görükle, Nilüfer Tel: () 60 21 DİYARBAKIR Kurt İsmail Paşa 2. Sokak No: 12/C Ofis Tel:  () 93 93 ELAZIĞ Yahya Kemal Cad. Üniversite Mah. No: 36/B Tel:  () 43 43 İZMİR Kazım Dirik Mahallesi, Sokak No: 21/B Bornova Tel: () 10 50 SAMSUN Ulugazi Mah. 19 Mayıs Bulvarı 16/6 Tel:  () 08 03

ÖNSÖZ

Değerli Meslektaşlarım, Türkiye’deki tıp öğrencileri, araştırma görevlileri ve endokrin ihtisası yapan hekim arkadaşlarımız olmak üzere tüm tıp camiasına çok faydalı olacağına inanıyorum. Kitabımızın basılmasında büyük katkıları olan başta yazar olarak yer almış değerli hocalarımız ve editör arkadaşlarımız olmak üzere emeği geçen herkese derneğimiz yönetim kurulu adına teşekkür ediyorum. Yazıların düzenlenmesi aşamasında özverili çalışmalarıyla katkıda bulunan Doç. Dr. Teoman AKÇAY’a ayrıca teşekkürlerimi sunarım. Çocuk endokrinolojisi ailesinin başarılı ve özverili çalışmalarının devamı dileğiyle hepinize sevgi ve saygılarımı sunuyorum.

Çocuk Endokrinolojisi ve Diyabet Derneği’nin yayınladığı ilk kitap olan “Pediatrik Endokrinoloji” kitabı yılında basılmış ve bu güne kadar endokrin alanında ihtiyacı karşılamıştır. Geçen süreçte tıp bilimindeki hızlı ilerlemelere paralel olarak çocuk endokrinoloji biliminde de hızlı gelişmelere tanık olduk. Bu nedenle çocuk endokrinolojisi konularında yeni bilgilerle güncellenmiş ve zenginleştirilmiş, geçen süreçte çocuk endokrinolojisi konularındaki yeni gelişmelerin de eklendiği bir kitabın çıkarılması kaçınılmaz oldu. Bu amaçla hazırlayıp basımını gerçekleştirdiğimiz “Çocuk Endokrinolojisi” isimli yeni kitabımızı uzun süren çalışmalarımızın sonucunda sizlerle buluşturmanın mutluluğunu yaşıyoruz. Yeni kitabın başta

Prof. Dr. Peyami Cinaz Çocuk Endokrinolojisi ve Diyabet Derneği Başkanı

V

İÇİNDEKİLER ¢ BÖLÜM 1 MOLEKÜLER ENDOKRİNOLOJİ . . . . . . . . . . . . . 1 Prof. Dr. A. Kemal Topaloğlu

¢ BÖLÜM 6 NORMAL PUBERTE VE PUBERTE BOZUKLUKLARI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

BÖLÜM 2 HORMON ÖLÇÜMÜNDE TEMEL LABORATUVAR TEKNİKLER VE ÇOCUK ENDOKRİNOLOJİSİ PRATİĞİNDE KULLANIMI . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 Doç. Dr. Tülay Güran, Prof. Dr. Abdullah Bereket

¢ BÖLÜM PUBERTE FİZYOLOJİSİ . . . . . . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. Gönül Öcal, Prof. Dr. Zeynep Şıklar

¢

¢ BÖLÜM ERKEN PUBERTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. Gönül Öcal

¢ BÖLÜM 3 NORMAL BÜYÜME VE BÜYÜME BOZUKLUKLARI 19

¢ BÖLÜM HİPOGONADİZM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. Pelin Bilir

¢ BÖLÜM NORMAL BÜYÜME . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21 Prof. Dr. Rüveyde Bundak, Prof. Dr. Olcay Neyzi

¢

¢ BÖLÜM BÜYÜME BOZUKLUKLARI . . . . . . . . . . . . . . . 31 Prof. Dr. Hülya Günöz ¢ BÖLÜM 4 NORMAL CİNSİYET GELİŞİMİ VE CİNSİYET GELİŞİM BOZUKLUKLARI . . . . . . . . . 77

¢ BÖLÜM 8 HİRSUTİZM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. Filiz Tütüncüler

¢ BÖLÜM NORMAL CİNSİYET GELİŞİMİ . . . . . . . . . . . . . 79 Prof. Dr. Zeynep Şıklar ¢

BÖLÜM 7 ADOLESAN DÖNEMİ ENDOKRİN SORUNLARI . Prof. Dr. Olcay Evliyaoğlu, Prof. Dr. Müjgan Alikaşifoğlu, Prof. Dr. Atilla Büyükgebiz, Prof. Dr. Oya Ercan

¢ BÖLÜM 9 ADRENAL HASTALIKLAR . . . . . . . . . . . . . . .

BÖLÜM CİNSİYET GELİŞİM BOZUKLUKLARINA GENEL YAKLAŞIM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89 Prof. Dr. Gönül Öcal

¢

¢ BÖLÜM 46,XX CİNSİYET GELİŞİM BOZUKLUKLARI . . . . . 97 Prof. Dr. Merih Berberoğlu

BÖLÜM ADRENAL KORTEKS VE FONKSİYONLARI . . . . Prof. Dr. M. Orhun Çamurdan, Doç. Dr. Ediz Yeşilkaya

¢ BÖLÜM KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ . . . . . . . . Prof. Dr. Peyami Cinaz, Doç. Dr. Fatma Demirel

¢ BÖLÜM 46,XY CİNSİYET GELİŞİM BOZUKLUKLARI . . . . Prof. Dr. Zehra Aycan, Doç. Dr. Semra Çetinkaya

¢ BÖLÜM ADRENAL YETMEZLİK . . . . . . . . . . . . . . . . . Doç. Dr. Fatma Demirel, Prof. Dr. Aysun Bideci

¢ BÖLÜM 5 İNMEMİŞ TESTİS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. Bumin N. Dündar, Doç. Dr. Özgür Pirgon

¢ BÖLÜM CUSHİNG SENDROMU . . . . . . . . . . . . . . . . . Doç. Dr. Mehmet Emre Taşcılar VII

VIII

İçindekiler

¢ BÖLÜM 10 ADRENAL MEDULLA HASTALIKLARI . . . . . . . Prof. Dr. İlknur Arslanoğlu ¢ BÖLÜM 11 YENİDOĞANDA ENDOKRİN TARAMA TESTLERİ . ¢

BÖLÜM KONJENİTAL ADRENAL HİPERPLAZİ YENİDOĞAN TARAMASI . . . . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. Ayşenur Ökten, Dr. Fatma Çavuşoğlu

¢

BÖLÜM YENİDOĞANLARDA DOĞUMSAL HİPOTİROİDİ TARAMASI . . . . . . . . . . . . . . . Doç. Dr. Gülay Karagüzel

¢

BÖLÜM 12 ENDOKRİN HİPERTANSİYON . . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. Mehmet Emre Atabek, Uzm. Dr. Beray Selver Eklioğlu

¢ BÖLÜM 13 TİROİD HASTALIKLARI . . . . . . . . . . . . . . . . ¢

BÖLÜM ÇOCUKLUK VE ADOLESAN DÖNEMİNDE TİROİD HASTALIKLARI . . . . . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. E. Nazlı Gönç

¢ BÖLÜM HİPOTİROİDİ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Doç. Dr. Nesibe Andıran ¢

BÖLÜM HİPERTİROİDİZM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. E. Nazlı Gönç, Prof. Dr. Ayfer Alikaşifoğlu

¢

BÖLÜM GUATR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. E. Nazlı Gönç, Prof. Dr. Nurgün Kandemir

¢ BÖLÜM İYOT VE İYOT EKSİKLİĞİ . . . . . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. Mehmet Keskin, Prof. Dr. Mustafa Kendirci ¢ BÖLÜM TİROİD NODÜLLERİ VE KANSERLERİ . . . . . . . Prof. Dr. Alev Özön, Prof. Dr. E. Nazlı Gönç

¢ BÖLÜM 14 OBEZİTE VE METABOLİK SENDROM . . . . . . . . ¢ BÖLÜM OBEZİTE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. Ayşehan Akıncı ¢ BÖLÜM METABOLİK SENDROM . . . . . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. Betül Ersoy ¢ BÖLÜM 15 ÇOCUK VE ADOLESANLARDA DİABETES MELLİTUS . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¢

BÖLÜM ÇOCUK VE ADOLESANLARDA DİABETES MELLİTUSUN TANIMI VE SINIFLANDIRILMASI . Uzm. Dr. Doğuş Vurallı, Prof. Dr. Nurgün Kandemir

¢ BÖLÜM TİP 1 DİABETES MELLİTUS . . . . . . . . . . . . . . Uzm. Dr. Doğuş Vurallı, Prof. Dr. Nurgün Kandemir ¢ BÖLÜM TİP 2 DİABETES MELLİTUS . . . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. Alev Özön ¢

BÖLÜM BETA HÜCRE FONKSİYONLARININ GENETİK BOZUKLUKLARI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. E. Nazlı Gönç

¢ BÖLÜM NEONATAL DİYABET . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. Ayfer Alikaşifoğlu ¢ BÖLÜM DİYABETİN DİĞER NEDENLERİ . . . . . . . . . . . Prof. Dr. Ayfer Alikaşifoğlu ¢ BÖLÜM 16 HİPOGLİSEMİ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Doç. Dr. Cengiz Kara, Prof. Dr. Murat Aydın ¢

BÖLÜM 17 ÇOCUKLUK ÇAĞINDA LİPİD BOZUKLUKLARI VE TEDAVİ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. Şükrü Hatun

İçindekiler ¢ BÖLÜM 18 KALSİYUM-FOSFOR METABOLİZMASI VE VİTAMİN D İLE İLİŞKİLİ HASTALIKLAR . . . . . . . ¢

BÖLÜM NORMAL KALSİYUM, FOSFOR VE MAGNEZYUM METABOLİZMASI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. Yaşar Cesur

¢ BÖLÜM HİPOKALSEMİ-HİPERKALSEMİ . . . . . . . . . . . Prof. Dr. Yaşar Cesur ¢ BÖLÜM D VİTAMİNİ METABOLİZMASI . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. Behzat Özkan ¢

BÖLÜM SERUM VİTAMİN D DÜZEYİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. Behzat Özkan

¢ BÖLÜM VİTAMİN D’NİN KEMİK DOKU DIŞI ETKİLERİ . . . Prof. Dr. Behzat Özkan ¢ BÖLÜM RİKETS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. Zerrin Orbak ¢ BÖLÜM RİKETSİN NADİR FORMLARI . . . . . . . . . . . . . Doç. Dr. Hakan Döneray ¢

BÖLÜM VİTAMİN D İNTOKSİKASYONU . . . . . . . . . . . Prof. Dr. Behzat Özkan, Uzm. Dr. Atilla Çayır, Prof. Dr. Zerrin Orbak

¢

BÖLÜM 19 ÇOCUKLUK ÇAĞINDA OSTEOPOROZ . . . . . . . Prof. Dr. Şükran Darcan, Doç. Dr. Ceyhun Dizdarer, Prof. Dr. Damla Gökşen

¢ BÖLÜM 20 SU METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI . . . . . . . Prof. Dr. Ömer Tarım ¢ BÖLÜM 21 OTOİMMÜN POLİGLANDÜLER SENDROMLAR . Prof. Dr. Sema Akçurin, Prof. Dr. İffet Bircan

¢

IX

BÖLÜM 22 ÇOCUK VE ADOLESANLARDA HİPOFİZER TÜMÖRLER . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. Enver Şimşek

¢ BÖLÜM 23 MEN SENDROMLARI . . . . . . . . . . . . . . . . . . ¢ BÖLÜM MULTİPL ENDOKRİN NEOPLAZİ TİP 1 . . . . . . . Prof. Dr. Sibel Tulgar Kınık ¢ BÖLÜM MULTİPL ENDOKRİN NEOPLAZİ TİP 2 . . . . . . . Prof. Dr. Ayça Törel Ergür ¢

BÖLÜM 24 ÇOCUK ENDOKRİNOLOJİSİNDE SIK GÖRÜLEN GENETİK SENDROMLAR . . . . . . . . . . . . . . . Doç. Dr. Nihal Hatipoğlu, Prof. Dr. Selim Kurtoğlu

¢ BÖLÜM 25 TURNER SENDROMU . . . . . . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. Abdullah Bereket ¢ BÖLÜM 26 İSKELET DİSPLAZİLERİ . . . . . . . . . . . . . . . . Doç. Dr. Yasemin Alanay ¢

BÖLÜM 27 KANSER TEDAVİSİNİN ENDOKRİN KOMPLİKASYONLARI . . . . . . . . . . . . . . . . . Doç. Dr. Semra Çetinkaya

¢ BÖLÜM 28 ENDOKRİN BOZUCULAR . . . . . . . . . . . . . . . ¢

BÖLÜM ENDOKRİN BOZUCULAR: GENEL ÖZELLİKLER VE YAKLAŞIM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. İsmet Çok

¢

BÖLÜM ENDOKRİN BOZUCULARIN PUBERTAL GELİŞİME ETKİLERİ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. Atilla Büyükgebiz

¢

BÖLÜM ENDOKRİN BOZUCULAR: PUBERTE DIŞINDA DİĞER SİSTEMLER VE ORGANLAR ÜZERİNE ETKİLERİ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. Feyza Darendeliler

X ¢

İçindekiler BÖLÜM 29 ENDOKRİN HASTALIKLARDA PERİOPERATİF YAKLAŞIMLAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Doç. Dr. Ayhan Abacı, Uzm. Dr. Gönül Çatlı, Prof. Dr. Ece Böber

¢ BÖLÜM 30 ENDOKRİN TESTLER, DİNAMİK TESTLER . . . . . Bölüm Editörü: Prof. Dr. Nurçin Saka ¢ BÖLÜM HİPOFİZ FONKSİYON TESTLERİ . . . . . . . . . . . Doç. Dr. Ayla Güven ¢

BÖLÜM BÜYÜME HORMONU VE İNSÜLİN BENZERİ BÜYÜME FAKTÖRÜ-1 EKSENİ . . . . . . . . . . . . Doç. Dr. Pınar İşgüven

¢ BÖLÜM ORAL GLUKOZ TOLERANS TESTİ (OGTT) . . . . . Uzm. Dr. Metin Yıldız ¢ BÖLÜM ADRENAL DİNAMİK TESTLER . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. Nurçin Saka ¢

BÖLÜM HCG (İNSAN KORİYONİK GONADOTROPİN) UYARI TESTİ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prof. Dr. Firdevs Baş

¢

BÖLÜM 31 ÇOCUK ENDOKRİNOLOJİSİNDE NORMALLER VE REFERANSLAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Doç. Dr. Hasan Önal, Doç. Dr. Erdal Adal, Prof. Dr. Oya Ercan

¢ DİZİN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

YAZARLAR * Prof. Dr. Sema Akçurin Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Antalya

Prof. Dr. Aysun Bideci Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara

Prof. Dr. Ayşehan Akıncı İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji ve Diyabet Bilim Dalı, Malatya

Prof. Dr. Pelin Bilir Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara

Prof. Dr. Ayfer Alikaşifoğlu Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara

Prof. Dr. İffet Bircan Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Antalya

Prof. Dr. Müjgan Alikaşifoğlu İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Adolesan Bilim Dalı, İstanbul

Prof. Dr. Ece Böber Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İzmir

Prof. Dr. İlknur Arslanoğlu Düzce Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Düzce

Prof. Dr. Rüveyde Bundak İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, İstanbul

Prof. Dr. Mehmet Emre Atabek Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Konya

Prof. Dr. Atilla Büyükgebiz Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul

Prof. Dr. Zehra Aycan Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi Dr. Sami Ulus Kadın Doğum, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara

Prof. Dr. M. Orhun Çamurdan Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara

Prof. Dr. Murat Aydın Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Samsun

Prof. Dr. Yaşar Cesur Bezmialem Vakıf Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul

Prof. Dr. Firdevs Baş İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Büyüme-Gelişme ve Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul

Prof. Dr. Peyami Cinaz Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara Prof. Dr. İsmet Çok Gazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi F. Toksikoloji Anabilim Dalı, Ankara

Prof. Dr. Merih Berberoğlu Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara

Prof. Dr. Şükran Darcan Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı, İzmir

Prof. Dr. Abdullah Bereket Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul *İsimler ünvan ve soyadı alfabetiğine göre sıralanmıştır.

XI

XII

Yazarlar

Prof. Dr. Feyza Darendeliler İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Büyüme - Gelişme ve Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul Prof. Dr. Bumin N. Dündar İzmir Katip Çelebi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İzmir Prof. Dr. Oya Ercan İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul Prof. Dr. Ayça Törel Ergür Ufuk Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara Prof. Dr. Betül Ersoy Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Manisa Prof. Dr. Olcay Evliyaoğlu İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul Prof. Dr. Damla Gökşen Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı, İzmir Prof. Dr. E. Nazlı Gönç Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara Prof. Dr. Hülya Günöz İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Emekli Öğretim Üyesi, İstanbul Prof. Dr. Şükrü Hatun Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji ve Diyabet Bilim Dalı, Kocaeli Prof. Dr. Nurgün Kandemir Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara Prof. Dr. Mustafa Kendirci Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı, Kayseri Prof. Dr. Mehmet Keskin Gaziantep Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Gaziantep

Prof. Dr. Sibel Tulgar Kınık Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara Prof. Dr. Selim Kurtoğlu Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Kayseri Prof. Dr. Olcay Neyzi İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Emekli Öğretim Üyesi, İstanbul Prof. Dr. Gönül Öcal Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara Prof. Dr. Ayşenur Ökten Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Trabzon Prof. Dr. Zerrin Orbak Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Erzurum Prof. Dr. Behzat Özkan İstanbul Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul Prof. Dr. Alev Özön Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara Prof. Dr. Nurçin Saka İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Büyüme - Gelişme ve Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul Prof. Dr. Enver Şimşek Eskişehir Osmangazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Eskişehir Prof. Dr. Zeynep Şıklar Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara Prof. Dr. Ömer Tarım Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Bursa Prof. Dr. A. Kemal Topaloğlu Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Adana

Yazarlar

Prof. Dr. Filiz Tütüncüler Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Edirne Doç. Dr. Ayhan Abacı Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İzmir Doç. Dr. Erdal Adal İstanbul Medipol Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul Doç. Dr. Yasemin Alanay Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Genetik Bilim Dalı, İstanbul Doç. Dr. Nesibe Andıran Sağlık Bakanlığı Keçiören Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Endokrinoloji Kliniği, Ankara Doç. Dr. Semra Çetinkaya Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp Fakültesi Dr. Sami Ulus Kadın Doğum, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara Doç. Dr. Fatma Demirel Ankara Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji Onkoloji Eğitim Araştırma Hastanesi Çocuk Endokrinoloji Kliniği, Ankara Doç. Dr. Ceyhun Dizdarer Sağlık Bakanlığı Dr. Behçet Uz Çocuk Hastanesi, İzmir Doç. Dr. Hakan Döneray Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji ve Metabolizma Bilim Dalı, Erzurum

XIII

Doç. Dr. Pınar İşgüven Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Endokrinoloji Kliniği, İstanbul Doç. Dr. Cengiz Kara Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Samsun Doç. Dr. Gülay Karagüzel Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Trabzon Doç. Dr. Hasan Önal Kanuni Sultan Süleyman Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Metabolizma Bölümü, İstanbul Doç. Dr. Özgür Pirgon Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Isparta Doç. Dr. Mehmet Emre Taşcılar GATA Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara Doç. Dr. Ediz Yeşilkaya GATA Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara Uzm. Dr. Gönül Çatlı Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İzmir Uzm. Dr. Atilla Çayır Atatürk Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Erzurum Uzm. Dr. Beray Selver Eklioğlu Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Konya

Doç. Dr. Tülay Güran Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, İstanbul

Uzm. Dr. Doğuş Vurallı Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Ankara

Doç. Dr. Ayla Güven Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Endokrinoloji Kliniği, İstanbul

Uzm. Dr. Metin Yıldız Medeniyet Üniversitesi Tıp Fakültesi Göztepe Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Endokrinoloji Kliniği, İstanbul

Doç. Dr. Nihal Hatipoğlu Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Kayseri

Dr. Fatma Çavuşoğlu Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Endokrinoloji Bilim Dalı, Trabzon

KISALTMALAR ACTH

Adrenokortikotropik hormon

ADA

Amerikan Diyabet Birliği (Derneği)

AHO

Albright’ın herediter osteodistrofisi

AIRE

Otoimmün regülatör

AMH

Anti müllerian hormon

BH

Büyüme hormonu

BOS

Beyin omurilik sıvısı

BPES

Blefarofimozis-epikantus sendromu

BWS

Beckwith-Wiedemann sendromu

CBG

Cinsiyet gelişim bozuklukları

DAS

Duygusal açlık sendromu

DAX

Dosage-sensitive sex reversal-adrenal hypoplasia

DDDBT

Düşük doz deksametazon baskılama testi

DES

Dietilstilbesterol

DHT

Dihidrotestosteron

DIC

Yaygın damariçi pıhtılaşması

DM

Diabetes melllitus

DUK

Disfonksiyonel uterus kanaması

EGF

Endotelyal büyüme faktörü

FAH

Fonksiyonel adrenal hiperandrojenizm

FGF

Fibroblast büyüme faktörü

FHH

Ailesel hipokalsiürik hiperkalsemi

FOH

Fonksiyonel ovaryen hiperandrojenizm

GDH

Glikojen depo hastalığı

GEP

Gerçek erken puberte

GLUT

Glukoz taşıyıcısı

hCG

İnsan koriyonik gonadotropin

HFİ

Herediter fruktoz intoleransı

HPLC

Yüksek performanslı likit kromatografisi

IDF

Uluslararası Diyabet Federasyonu

İHH

İdiyopatik infantil hiperkalsemi

İM

İntramusküler

İUBG

İntrauterin büyüme geriliği

İV

İntravenöz

IDD KARS KİBAS KMD, KMY KMİ KT MEN MRG MTC MTP NAFLD NHANES NSD NSHPT PHP PKOS POMC PPHP PRL PTTG PWS ROS RT SD SDS SED SF SHBG SOD SYA TNF VEGF VKİ WHO YEP XV

İyot eksikliği hastalıkları Komplet androjen rezistans sendromu Kafa içi basınç artışı sendromu Kemik mineral dansitesi, Kemik mineral yoğunluğu Kemik mineral içeriği Kemoterapi Multipl endokrin neoplazi Manyetik rezonans görüntüleme Medüller tiroid karsinomu Mitokondriyal trifonksiyon protein Nonalkolik yağlı karaciğer hastalığı National Health and Nutrition Examination Survey Nörosekretuar disfonksiyon Neonatal ağır primer hiperparatiroidizm Psödohipoparatiroidi Polikistik over sendromu Proopiomelanokortin Psödopsödohipoparatiroidi Prolaktin Pitüiter tümör transforme edici gen Prader-Willi sendromu Reaktif oksijen türleri Radyoterapi Standart deviyasyon (sapma) Standart sapma skoru Spondiloepifizyal displazi Steroidojenik faktör Seks hormonu bağlayıcı globulin Septo-optik displazi Serbest yağ asitleri Tümör nekrozis faktör Vasküler endotelyal büyüme faktörü Vücut kitle indeksi Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) Yalancı erken puberte

BÖLÜM 1

MOLEKÜLER ENDOKRİNOLOJİ Prof. Dr. A. Kemal Topaloğlu

Pediatrik endokrinolojik hastalıkların birçoğunda etiyolojide genetik önemli bir yer tutar. Son yılda moleküler genetikteki hızlı gelişmeler, genetik bozuklukların endokrin hastalıkların gelişimindeki rolünü daha net görülebilir hale getirmiştir. Bu gelişmelerle birlikte, endokrinolojideki temel paradigma klasik fizyolojiden moleküler genetiğe doğru evrilmektedir. Endokrin belirti ve bulguların değerlendirilmesinde genetik danışma temelli sistematik bir yaklaşım takınılmalıdır. Ülkemizde batılı ülkelerle karşılaştırılamayacak derecede yüksek (%’e karşı <) düzeyde olan akraba evlilikleri ve çoğu endokrin hastalığın tek gen bozukluklarına bağlı oluşu nedeniyle bu özellikle önemlidir. Aileler sıklıkla mevcut hastalığın zaman içindeki nasıl bir seyir izleyeceğini ve bir sonraki çocuklarının ya da ailedeki bir başka bireyin de aynı hastalığa yakalanıp yakalanmayacağını sorarlar; yani genetik danışma talep ederler. Genetik danışma, en genel anlamıyla bir hekimin bir ailedeki hastalık ve bu hastalığın kalıtım şekli konusunda yeterli bilgiye sahip olarak, o aileye olası sağlık riskleri ve bunların tanı ve tedavisi konusunda bilgiler sağladığı bir eğitim ve iletişim sürecidir. Bir pediatrik endokrinoloğun uğraştığı hastalıkların varsa kalıtsal geçiş şeklini ve doğal seyrini (natural history) bilmesi, en hafif ve en ağır şekillerini tanıyabilmesi, tedavi olanakları ile hastasının ailesini olası riskler konusunda aydınlatabilecek donanıma sahip olması gerekir. Doğru bir soyağacı tanıyı koymaya, ailedeki bir bireyin ilgili hastalığı geliştirip geliştirmeyeceğine ya da o ailenin ileride hastalıklı yeni çocuk sahibi olup olmayacağına ilişkin riskleri belirlemeye yardım eder. Bir soyağacı en az 3 kuşağı içine almalıdır; 1. derece yakınlar: anne, baba, kardeşler, 2. derece

yakınlar: amca, teyze, dayı, hala, 3. derece yakınlar: kuzenler ve büyük anne ve babalar. Bir soyağacında yalnızca akrabalık ilişkileri değil, aynı zamanda aile bireylerinin sağlık sorunları, ölüm yaşları, ölüm nedenleri ve daha önce yapılmışsa söz konusu hastalığa ilişkin genetik test sonuçları yer alır. Daha önce ölen kardeşler varsa, bunların arşiv dosyaları incelenmeli, genetik çalışmalar için biyolojik materyal saklanıp saklanmadığı sorgulanmalıdır. Bu süreçte ilgili hastalığa tanısal yaklaşım öykü, fizik muayene, genel ve özel laboratuvar testleriyle gerçekleştirilir. Bir kalıtsal hastalık modelinde, hastalığın ilk kez tanı konduğu kişiye proband veya indeks olgu denir. Genetik danışmada en önemli basamak probanddaki hastalığın tam olarak tanınmasıdır (fenotip belirleme). Fenotipi doğru belirlemek her zaman kolay değildir. Bazı hastalıklarda klinik zaman içinde gelişir. Örneğin kistik fibroz hastalığında yenidoğan döneminde çoğu kez yalnızca mekonyum ileusu tablosu vardır. Endokrin sistemle ilgili olarak daha ileri yaşlarda büyüme geriliği ve diabetes mellitus gelişebilir. Bazen birbiriyle ilişkisiz organ ve sistemlerine ait klinik özellikler tek bir gen defektine bağlıdır (pleiotropizm). Örneğin EIF2AK3 genindeki inaktive edici mutasyonlar nedeniyle ortaya çıkan Wolcott-Rallison sendromunda, hastalar yenidoğan döneminde insüline bağımlı diabetes mellitus tablosuyla karşımıza çıkarlar. Bu hastalarda sıklıkla büyüme geriliği, nötropeni, karaciğer ve böbrek yetmezliği de vardır. Literatürdeki yayınlar bir hastalığın en ağır şeklini bildirme eğilimindedirler. Bu yüzden görece daha hafif belirti ve bulgular da dikkate alınmalıdır (değişken ekspresyon). Fenotipik olarak aynı görünen hastalıklar farklı genotiplerin sonucunda ortaya çıkabilir. Dolayı1

2

BÖLÜM 1 • MOLEKÜLER ENDOKRİNOLOJİ

sıyla bunların kalıtım şekilleri de farklı olabilir (genetik heterojenite). Örneğin hipokalsemik konvülziyonla başvuran ve izole hipoparatirodisi saptanan bir hastada bu durum GCM2 veya PTH genlerinden birindeki inaktive edici mutasyonun sonucunda ortaya çıkmış olabilir. Bazen aynı gendeki değişik mutasyonlar farklı kalıtım şekilleri ile farklı klinik tablolara yol açarlar. Örneğin: CASR (calcium-sensing receptor) genindeki otozomal resesif kalıtımlı (homozigot) inaktive edici mutasyon ağır neonatal hiperparatiroidiye yol açarken, otozomal dominant kalıtımlı (heterozigot) inaktive edici mutasyon daha ileri yaşlarda familyal hipokalsiürik hiperkalsemiye, üçüncü olarak otozomal dominant kalıtımlı (heterozigot) aktive edici mutasyon otozomal dominant hipokalsemiye neden olur. Akılda tutulmalıdır ki, her familyal hastalık herediter değildir. Eğer söz konusu olgu yeterince karmaşık ise klasik kaynakların ötesinde internet kaynaklarından yararlanılabilir. Tüm herediter hastalıklar konusunda sık sık güncelleştirilen ve en kapsamlı klinik, laboratuvar ve genetik bilgileri içeren bir veri tabanı olan OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man. funduszeue.info) oldukça kullanışlıdır. OMIM’de aramalar hem fenotipe (örneğin hypoglycemia) hem de gene (örneğin PROP1) göre yapılabilir. Fenotipi belirledikten sonra ikinci aşama bu hastalığın herediter olup olmadığının anlaşılmaya çalışılmasıdır ve bunu izleyen soru ise eğer herediterse, hastalık Mendel kurallarına göre mi kalıtılmaktadır? olmalıdır. Aile öyküsünün olmaması özellikle küçük ailelerde herediter olmadığı anlamına gelmez. Eğer fenotip bir sitogenetik anormalliğin sonucuysa, bunlar genel olarak sporadiktir (Down, Turner, Klinefelter, DiGeorge, Williams, Prader-Willi sendromları vb). Genetik hastalıkların geçiş şekli iki ana grupta incelenir.

I. Mendel kurallarına göre geçiş Otozomal dominant: • Hasta kişinin hasta bir ebeveyni vardır. • Kız ve erkek çocuklar eşit olasılıkla hasta olabilirler. • Hasta kişinin çocuklarında hastalığın yineleme riski %50’dir. • Örnek: GCK genindeki heterozigot aktive edici mutasyona bağlı neonatal hiperinsülinizm. Otozomal resesif: • Hasta kişinin ana-babası sağlıklıdır. • Anababalar genellikle asemptomatik taşıyıcılardır. • Akraba evliliklerinde daha sık görülür. Dolayısıyla

%21 gibi çok yüksek bir oranda akraba evliliklerinin yapıldığı ülkemizde en sık karşılaşılacak kalıtım şekli budur. • Kız ve erkek çocuklar eşit olasılıkla hasta olabilirler. • Hasta bir çocuğun doğumundan sonraki her bir yeni çocuğun hasta olma şansı 1/4’tür. Örnek: PROP1 mutasyonuna bağlı çoklu hipofizer hormon eksikliği. X’e bağlı resesif: • Neredeyse yalnızca erkekler etkilenmiştir. • Anne sağlıklı taşıyıcıdır ve hasta erkek akrabalara sahip olabilir. • Kızlar eğer anne taşıyıcı, baba hastaysa hasta olabilirler. • Babadan oğula geçiş yoktur. • Örnek: DAX1 mutasyonuna bağlı konjenital adrenal hipoplazi. X’e bağlı dominant: • Her iki cinsiyeti de etkiler. • Kızlar her zaman erkeklere göre daha hafif ve değişken olarak etkilenmiştir. • Cinsiyete bakmaksızın hasta annenin çocuğuna geçirme olasılığı %50’dir. • Hasta babanın bütün kızları hasta ama bütün oğulları sağlıklıdır. • Örnek: X’e bağlı hipofosfatemik rikets Bu dört temel Mendel geçiş paterni non-penetrans, değişken ekspresyon, yeni mutasyonlar, X- inaktivasyonu gibi bir takım mekanizmalarla değişikliklere uğrayabilir ve genetik danışmada yanılgılara yol açabilir. Bir genotipin fenotipe herhangi bir şekilde yansımasına penetrans denir. Non-penetrans o genotipi taşıyan birisinde hastalığın hiçbir belirtisinin görülmediği anlamına gelir. Aynı genotipe sahip kişilerde hastalığın klinik bulgularının birbirinden farklı olmasına değişken ekspresyon denir. Bu, hastalığın klinik şiddetinin farklı olması, farklı organ veya dokuların tutulması veya hastalık başlama yaşının ya da ilerlemesinin farklı olması şeklinde olabilir. Penetransın düşük olması veya ekspresyonun değişkenliği tüm kalıtım biçimlerinde bulunabilir. X inaktivasyonu kızlarda erken fetal dönemde her bir hücrede bulunan X kromozomlarından birisinin inaktive olması olarak tanımlanır. Bu durum kızları da erkekler gibi X kromozomunda bulunan genler için işlevsel olarak hemizigot yapar. Dolayısıyla bir kızda mutant allelin taşındığı değil de sağlıklı allelin bulunduğu X kromozomu inaktive edilmişse, X’e bağlı olarak kalıtılan fenotip erkek kardeşteki gibi ortaya çıkabilir.

BÖLÜM 1 • MOLEKÜLER ENDOKRİNOLOJİ

II. Mendel kurallarına göre olmayan geçiş 1. Multifaktöriyel kalıtım: Kişi kendisini ilgili hastalığa yatkın kılan birden çok genotipik değişikliğe sahiptir. Bu genetik yüklülük zemininde çevresel faktörlerin etkisiyle hastalık ortaya çıkar. Yineleme riskleri popülasyon çalışmalarının ışığında ampirik olarak verilir. Bütün birinci derece akrabalarda benzer olan yineleme riski tipik olarak %’dur. Yineleme riski hastalığın toplumdaki insidansıyla ilişkilidir. Bir cinsiyette daha sık görülme olabilir (örneğin pilor stenozu). Hastalığın daha az görüldüğü cinsiyete sahip indeks olgudan daha sık görüldüğü cinsiyetteki çocuğa geçiş olasılığı daha yüksektir (örneğin pilor stenozlu bir anneden erkek çocuğa geçiş). Tek yumurta ikizlerinde yineleme riski %’tür. Yineleme riski ailede etkilenmiş birey sayısı arttıkça artar (örneğin bir yarık damaklı kardeş varsa risk %4 iken, iki yarık damaklı kardeş varlığında risk %9’dur). Ayrıca hastalığın ağırlığı arttıkça yineleme riski artar. 2. Mitokondriyal kalıtım: Ovumun aksine sperm mitokondri içermediği için özellik (trait) yalnızca anneden çocuğa geçer. X’e bağlı resesiften farklı olarak annenin hem kızı hem de oğlu olmak üzere bütün çocukları etkilenmiştir. Maternal gamet hücresi içindeki mitokondri anne total mitokondriyal genotipini yansıtmaz, o yüzden aynı aile içinde klinik görünüm çok değişken olabilir. Wolfram sendromu bu kalıtım şekline bir örnek oluşturur. 3. Kromozom anomalileri: Sık karşılaşılan sayı anomalilerinden endokrin sistemle ilişkili olarak Down sendromunda büyüme geriliği, doğumsal hipotiroidi ve otoimmün endokrin hastalıklara karşı eğilim, Turner sendromunda intrauterin büyüme geriliği, hipogonadizm, otoimmün tiroid hastalığı, Klinefelter sendromunda hipogonadizm görülür. Sık görülen mikrodelesyon sendromlarında endokrin sistemle ilişkili olarak DiGeorge sendromunda hipoparatiroidizm, Williams sendromunda hiperkalsemi, Prader-Willi sendromunda büyüme geriliği, obezite ve hipogonadizm görülür.

III. Atipik kalıtım şekilleri

1. Germline Mozaisizm. Ebeveynlerde bazı gamet hücreleri normal, bazıları mutanttır. Ebeveynler sağlıklı görünümde olup somatik hücreleri normaldir. Eğer zigot oluşumu sırasında tesadüfî olarak mutant geni içeren gamet hücresi kullanılmışsa (bazı akondroplazi olgularında olduğu gibi) doğan çocukta hastalık fenotipi oluşur.

3

2. Somatik mozaisizm. Embriyonal gelişim sırasında belli bir dokuda oluşan bir mutasyon sonucu (McCune-Albright sendromu örneğinde olduğu gibi) mutant ve mutant olmayan iki türlü hücre dizisi ortaya çıkar. 3. İmprinting (damgalanma): Bazı kromozomal bölgelerin bir ebeveynden gelen kopyasındaki genler sessizleştirilmiştir (imprinted), yani eksprese olmazlar. Bu bölgelerde yalnızca diğer ebeveynden gelen kromozomal materyal eksprese olmaktadır. Yani kişi bu bölgedeki genler için hemizigottur. Örneğin, kromozom uzun kolunda babadan gelen kopyada delesyon olduğunda neonatal hipotoni ve hipoplastik genitalya ile karakterize PraderWilli sendromu oluşur, zira anneden gelen kopya imprinted’dir. 4. Uniparental disomi: Bir kromozom çiftinin aynı ebeveynden kalıtılmasıdır. Normal olarak farklı ebeveynlerden gelen kromozomlar birbirini tamamlayıcı ancak farklı rollere sahiptir. Diğer bir deyişle bir bölgedeki genlerin 2 kopyasından her biri farklı ebeveynden gelmelidir. Örneğin 7. kromozomun maternal UPD’sinde intrauterin büyüme geriliği ile karakterize Russel-Silver sendromu olur. Çoğu zaman özellikle tek gen hastalıklarında hastalığın var olup olmadığını, varsa hastalığın tam olarak hangi genetik defektle ilişkili olduğunu anlamak için moleküler genetik testlerin yapılması gerekir. Günümüzde hemen bütün genler klonlanmış olduğu için rutin olarak PCR temelli direk dizileme tekniği kullanılmaktadır. Ülkemizde yapılmayan genetik testler konusunda uzman laboratuvarların oluşturduğu uluslararası bir konsorsiyum olan GENETests (funduszeue.info)’den yararlanılabilir. Bu veritabanında fenotip ya da gen adı girilerek arama yapılabilmektedir. İlgili genin bulunduğu sayfadaki “TESTING” adı altındaki laboratuvarlar bu geni mutasyonlar açısından ticari olarak inceleyen laboratuvarları, “RESEARCH” adı altındaki laboratuarlar ise araştırma amaçlı olarak, ücret talep etmeden inceleyen laboratuarları göstermektedir. Son yıllarda genomik tekniklerde çok önemli gelişmeler olmuştur. Bunlardan en önemlisi yeni nesil DNA dizi analizi tekniğidir (Next generation sequencing). Bu teknikle çok büyük miktardaki DNA aynı anda paralel olarak dizilenebilmekte, çok kısa zamanda yüksek güvenilirlikte DNA dizi sonuçları elde edilebilmektedir. Bu yeni yöntemin çok yakın bir gelecekte, bir iki yıl içinde geleneksel Sanger dizi analizi yönteminin yerini alacağına kesin gözüyle bakılmaktadır. Yeni nesil dizi analizi tekniğinin özel bir şekli olan “exome

4

BÖLÜM 1 • MOLEKÜLER ENDOKRİNOLOJİ

sequencing”de yalnızca genomdaki protein kodlayan bölgeler dizilenmektedir. Elde edilen verinin normal veritabanlarıyla karşılaştırılmasıyla tek bir hastada dahi hastalığa yol açan tek gen mutasyonu saptanabilmektedir. Bu tekniğin yakın gelecekte tanısal amaçlı olarak rutin olarak kullanabileceği öngörülmektedir. Tek gen hastalıklarında literatüre rapor edilen bütün mutasyonların kapsamlı bir şekilde bulunabileceği bir veri tabanı olan HGMD (human gene mutation database funduszeue.info) adlı bir veritabanı da vardır. Endokrinolojik hastalıkların temelini oluşturan mutasyonların en sık şekilleri aşağıda verilmiştir: Missense (yanlış anlamlı) mutasyonlar: Proteinin yapısındaki amino asitlerden bir tanesi bir başka amino asit ile yer değiştirmiştir. Örneğin; funduszeue.info mutasyonunda TACR3 geninde normalde P ile gösterilen ve Prolin olan amino asitin S ile gösterilen Serin’e değişmiş olduğu anlaşılmaktadır. Mutasyon tanımındaki başlangıçtaki “p.” tanımın proteine göre yapıldığını göstermektedir. Bu amino asit değişikliğine yol açmış olan DNA değişikliği ise funduszeue.info şeklinde gösterilir. Burada “c.” tanımın cDNA’ya göre yapıldığını, normalde “C” ile gösterilen ve sitozin olan nükleotidin “T” ile gösterilen Timin’e değiştiği anlaşılmaktadır. Bir missense mutasyonun proteinin fonksiyonunu değiştirerek hastalığa yol açıp açmadığını anlamak her zaman kolay değildir. İlk yapılacak iş bu mutasyonun bilinen zararsız değişiklikleri (SNP: single nucleotide polimorphism) gösteren veritabanlarında (http://www. funduszeue.info) yer alıp almadığını kontrol edilmesidir. Eğer mutasyon bilinen bir SNP değil ise bu mutasyonun zararlılık durumunu tahmin etmekte kullanılan internet temelli programlardan yararlanılabilir. En sık kullanılan programlardan polyphen-2 (http:// funduszeue.info) bu amino asitin evrim boyunca basitten karmaşığa doğru değişik türlerdeki homolog genlerde korunmuş olup olmadığına göre değerlendirme yapar. Korunmanın derecesi bu değişikliğin zararlı olma olasılığıyla doğru orantılıdır. Her durumda bir missense mutasyonun ilgili proteinin fonksiyonunu bozup bozmadığı in vitro deneysel ortamda kanıtlanmalıdır. Örneğin; funduszeue.info mutasyonunu içeren TACR3 geni HEK hücre kültüründeki hücrelerin hücre zarında eksprese edilmelidir. Daha sonra, bu hücreler bir reseptör olan bu proteinin (Nörokinin reseptör 3) ligandı (Nörokinin B) tarafından uyarılmalıdır. G protein yapısında olan bu doğal reseptör uyarıldığında hücre içi kalsiyum artışı olurken mutant reseptörü taşıyan hücrelerde bu durum gözlen-

meyecektir. Mutasyonun proteinin işlevini bozduğunu gösteren bu tür çalışmalara fonksiyonel çalışmalar denir. Akraba evliliği oranının yüksek olduğu popülasyonlarda bulunan mutasyonlar genellikle homozigottur; yani her iki allelde aynı mutasyon mevcuttur ve bu mutasyonun kökeni kuşaklar öncesindeki ortak bir atadır. Bazen aynı genin iki allelinde birbirinden farklı zararlı mutasyonlar vardır. Örneğin; TACR3 geninde bir allelde funduszeue.info mutasyonu varken diğer allelde p.G93D mutasyonu vardır. Bu mutasyonlardan her ikisi de kendi başına zararlıdır. Otozomal resesif kalıtımın bu birbirinden farklı iki mutant allelin aynı bireyde bulunmasıyla hastalık fenotipi oluşturması şekline bileşik heterozigot (compound heterozigot) denir. Nonsense (anlamsız) mutasyonlar: Nonsense mutasyonlarda ise DNA dizisindeki bir değişiklik sonucu kodon STOP olarak değişmiştir ve bu değişikliğin bir sonucu olarak translasyon bu noktada duracaktır. Örneğin; funduszeue.info mutasyonunda normalde “W” ile gösterilen ve triptofan olan amino asit STOP olarak değişmiştir. Buna yol açan cDNA değişikliği ise funduszeue.info şeklindedir. Nonsense mutasyonlar sonucu protein işlevi çok yüksek olasılıkla bozulmuştur. Nonsense mutasyonlar hemen hemen tüm durumlarda zararlı mutasyonlar olarak kabul edilir. Çerçeve kayması (Frameshift) mutasyonları: Kodlayan bölgelerdeki normal nükleotid dizisinin, 3’ün katları şeklinde olmayan delesyon veya insersiyonlar sonucu değişmesiyle ortaya çıkan doğal olandan tamamen farklı amino asit dizilerinin oluşmasını tanımlarlar. Örneğin; PRAMEF4 genindeki c_insC:p. Rfs, mutasyonunda cDNA’daki nükleotidin sağına fazladan “C” ile gösterilen bir sitozinin girdiği ve bunun nükleotid dizisini tamamen değiştirdiği (çerçeve kaymasına yol açtığını) ve bunun sonucu olarak da protein yapısının “R” ile gösterilen amino asit olan Arjinin’den sonra tamamen değiştiği anlaşılmaktadır. Splice site mutasyonları: Normalde transkripsiyon sırasında kodlayan bölgeler (ekzonlar) arasında kalan intronik bölgelerin kesilip atılması (splicing) gerekir. Bunu sağlamada her bir ekzon başlangıcından önceki iki (AG) ve bitiminden sonraki iki nükleotid (GT) çok önemlidir. Bu bölgelere splice site denir. Bu nükleotidlerdeki mutasyonlar splicing fonksiyonunu bozar ve böylelikle kodlayan DNA dizisi bozulmuş olur. Splice site mutasyonları da olguların büyük çoğunluğunda proteinin fonksiyonunu bozar, yani zararlı mutasyonlardır.

BÖLÜM 1 • MOLEKÜLER ENDOKRİNOLOJİ

Moleküler Sitogenetik Sitogenetik anomalilere bağlı sendromların tanısında geleneksel karyotip ve FISH yöntemlerine ek olarak, son yıllarda sayısal kromozomal anomalilerini belirlemek ve X ve Y kromozomlarının durumunu saptamak için hızlı bir tanı yöntemi olarak kantitatif floresan PCR (QF-PCR) yöntemi kullanılmaya başlanmıştır. QF-PCR yönteminde her biri kromozoma özel STR’lerin (Short Tandem Repeat) uzunluğuna göre kromozomlar tanınabilmektedir. Mikrodelesyon sendromlarını tanımlamak için ise son yıllarda Array CGH (Comparative Genomic Hybridization) yöntemi geliştirilmiştir. Bu yöntem ile baz kadar kısa genomik bölgelerin duplikasyonu veya delesyonu saptanabilmektedir.

5

Sonuç olarak, endokrinolojik sorunların tanınmasında ve yönetiminde takınılacak bu sistematik tutum ile başarılı bir klinik uygulama sağlanabilir. Tanı konulamayan olgularda özellikle yeni nesil dizi analizi ve Array CGH gibi yeni yöntemlerin kullanılmasıyla henüz tanımlanmamış hastalık genlerinin ya da sendromların ortaya çıkarılması olası görünmektedir.

KAYNAKLAR 1. Strachan T, Read AP. Human Molecular Genetics. Bios Scientific Publishers, New York, 2. Menon RK, Trucco M, Stratakis CA. Molecular Endocrinology and Endocrine Genetics. In: Sperling MA (Eds) Pediatric Endocrinology, Philadelphia, Saunders, 3. Biesecker LG. Exome sequencing makes medical genomics a reality. Nat Genet

BÖLÜM

NORMAL BÜYÜME Prof. Dr. Rüveyde Bundak, Prof. Dr. Olcay Neyzi

BÜYÜME VE GELİŞMEYİ YÖNLENDİREN FİZYOLOJİK KURALLAR

Çocukluk çağı, döllenme anında başlar ve ergenliğin tamamlanmasına kadar devam eder. Bütün diğer canlılara kıyasla insanda çocukluk çağı çok daha uzundur. Tek hücre olarak yaşama başlayan insan yavrusu büyür, gelişir ve karmaşık becerileri yapabilen, soyut düşünebilen, düşüncelerini ifade edebilen, kişilik sahibi bir erişkin durumuna gelir. Büyüme, vücut hacminin ve kütlesinin artması anlamına gelir. Gelişme (olgunlaşma, farklılaşma) biyolojik işlevlerin kazanılmasını anlatan bir terimdir. Büyüme, organizmadaki hücre sayısının ve hücrelerin büyüklüğünün artmasıdır. Gelişme ise hücre ve dokuların yapı ve bileşimindeki değişimler sonucu oluşur. Çocuk organizmasını erişkinden ayıran en önemli özellik, sürekli bir büyüme, gelişme ve değişme süreci içinde olmasıdır. Sağlık durumunu bozan durumlar büyüme ve gelişme sürecini normalden saptırır. “Sağlıklı çocuk” hastalık belirtileri göstermeyen, aynı zamanda takvim yaşına (kronolojik yaşına) uygun bir vücut büyümesi, fizyolojik olgunlaşma, ruh ve zeka gelişimi gösteren çocuk olarak tanımlanır. Yaşa göre büyüme ve gelişme durumunun değerlendirilmesi, klinik muayenenin en önemli bölümünü oluşturur. Ayrıca genel nüfusu ya da belirli grupları temsil eden örneklere dayalı büyüme ve gelişme değerlendirmeleri, toplumda çocukların sağlık düzeyinin belirlenmesinin önemli bir öğesidir. Olumsuz koşulların en fazla etkilediği kesim, büyümenin en hızlı ve dış etkilere en duyarlı olduğu antenatal dönem ile süt çocukluğu ve erken çocukluk dönemleridir. Bu yaşlarda karşılaşılan kötü beslenme, enfeksiyonlar gibi olumsuz durumlar, geri dönüşümsüz bozukluklarla sonuçlanabilir. Bu nedenle bir toplumun çocuklarının büyüme ve gelişme durumu, o toplumun sosyoekonomik durumunun da güvenilir bir göstergesidir (1,2).

Süreklilik Büyüme ve gelişme, döllenmeden ergenliğin tamamlanmasına kadar devam eden bir süreçtir.

Yaşa göre değişkenlik

Boy büyüme hızı (cm/ay)

DOĞUM

Boy (cm)

Büyüme ve gelişme temposu, çocukluk dönemine göre farklılık gösterir. Doğum öncesi dönemde en hızlıdır.

Yaş (ay) ekil 1. ntrauterin ve postnatal büyüme ve büyüme hz

Şekil 1. İntrauterin ve postnatal büyüme ve büyüme hızı. 21 28

22

BÖLÜM 3 • NORMAL BÜYÜME VE BÜYÜME BOZUKLUKLARI

Boy büyüme hızının doruğu, antenatal dönemin 4. ayında görülür, bundan sonra büyüme hızı giderek yavaşlar (Şekil 1). Ağırlık artması da boy artmasına benzer bir tempo gösterir, ancak doruk noktası daha geçtir. Doğumda çocuğun büyüklüğü, annenin iriliği ve uterusun büyüklüğü ile yakın ilişki gösterir. Süt çocukluğunda vücut büyümesi ve gelişme hızla devam eder. İlk yaştan sonra azalmaya başlayan büyüme ve gelişme hızı, üçüncü yaştan sonra yaşlarına kadar daha yavaş ve yaşa göre çok değişmeyen bir tempo ile devam eder. Ergenlikte büyüme yeniden hızlanır. Biyolojik değişim ve olgunlaşmanın tamamlanmasıyla büyüme süreci durur.

Sıra düzeni Büyüme ve gelişme sürecinde belirli bir sıra düzeni vardır. Örneğin vücut kısımlarının büyümesinde başlangıçta en hızlı büyüyen bölüm baştır; ilk 6 aydan sonra göğüs çevresi hızla artar, aydan sonra ekstremite uzaması ön plana geçer. Ergenlikte görülen büyüme hızlanmasında da önce ayak ve bacak uzunluğunda hızlı bir artış gözlenir. Bunu kalçaların enine büyümesi, daha sonra da göğsün ön-arka çapının artması, omuzların genişlemesi ve gövde uzunluğunun artması izler.

LENF SİSTEMİ

ERİŞKİNİN %’si

SİNİR SİSTEMİ

GENEL BÜYÜME

GENİTAL SİSTEM

Yaş (yıl) �ekil 2. De i ik sistemlerin büyüme temposu Şekil 2. Değişik sistemlerin büyüme temposu.

Organlara özgü büyüme Göğüs çevresi, kas ve iskelet sistemi, kalp, dalak, karaciğer, böbrekler gibi bir çok iç organ ve dokuların büyüme hızı, boy büyüme eğrisini izler. Buna karşın bazı organ ve dokular kendilerine özgü bir büyümegelişme temposu gösterir. Bunun bir örneği MSS’nin büyüme ve gelişmesidir. Beyin, kafatası, göz ve kulağın büyüme-gelişme temposu, fetal yaşamda ve doğumdan sonraki ilk aylarda çok hızlıdır. Doğumda beyin ağırlığı erişkin değerin %25’ine erişmiştir. Bu oran 2 yaşında erişkin düzeyinin %60’ına, 5 yaşında %90’ına, 10 yaşında %95’ine erişir. Baş büyümesi MSS’nin büyüme temposunu yansıtır. Lenf sistemi de gelişmesini kendine özgü bir tempoyla sürdürür. Doğumdan sonra hızlı bir gelişme gösterir. Çocukluk yaşlarında lenf sistemi erişkindekine kıyasla vücutta çok daha önemli bir hacim işgal eder, ergenlikten sonra ise geriler. Bu nedenle çocuklarda lenf sisteminin hiperplazisine bağlı patolojilere, örneğin timus hiperplazisine bağlı hırıltılı solunum, tonsil ve adenoid hiperplazisine bağlı üst solunum yolu bozukluklarına oldukça sık rastlanır. Genital sistemin büyüme ve gelişmesi erken ve orta çocuklukta çok yavaştır, yaşlarında hızlanır (Şekil 2).

Biyolojik farklılık (varyasyon) Sağlıklı çocuklar arasında genetik yapıya bağlı olarak boy, vücut yapısı, büyüme temposu, fizyolojik özellikler ve kişilik yönlerinden büyük farklılıklar vardır. Bu nedenle değişik yaşlarda vücut ölçümleri, biyolojik değerler ve diğer özellikler için ortalama değerlerle yetinilmemesi, alt ve üst sınırların da dikkate alınması gerekir. Vücut ağırlığı, boy uzunluğu, baş çevresi, kemik olgunlaşması gibi büyüme-gelişme ve ilgili çeşitli parametrelerin değişik yaşlarda gösterdikleri dağılım ile normalin alt ve üst sınırları, sağlıklı çocuk gruplarından elde edilmiş verilere dayanılarak hazırlanmış tablo ve eğriler ile belirlenmiştir. Sağlıklı bir çocuğun vücut hacmi genetik yapısına bağlı olarak görece küçük ya da iri olabilir. Bazı çocuklar diğerlerine kıyasla daha hızlı büyür, ergenliğe daha erken erişir ve büyümeleri daha erken yaşta tamamlanır. Yavaş büyüme temposu gösteren çocuklar ise genellikle ergenlik öncesinde yaşıtlarına kıyasla daha ufaktırlar, ergenliğe ve erişkin vücut yapısına daha geç yaşta erişirler. Yürüme, konuşma, mesane kontrolü kazanma gibi gelişme parametreleri yönünden de normal çocuklar arasında belirgin farklılıklar gözlenir. Biyolojik farklılıklar, yaş ilerledikçe daha belirgin olur ve psikososyal anlam kazanır. Örneğin 14 yaşında ve aynı sınıfta okuyan iki çocuğun

BÖLÜM • NORMAL BÜYÜME

23

boy uzunluğu, ergenlik gelişmesi ve becerileri çok farklı düzeylerde olabilir.

yapının ortam faktörlerinden etkilenebileceğini ortaya koymaktadır (4,5).

Cinsiyete bağlı farklılık

Beslenme

Eş doğum ağırlığı gösteren kız ve erkek çocuklar kıyaslandığında kızlar daha ileri bir gelişme düzeyi gösterirler. İki cinsiyet arasındaki bu gelişme farklılığı ileri yaşlarda da devam eder. yaşlarına kadar erkek çocuklar daha iri olur. yaşları arasında kızlar, genellikle erkeklerden daha iri olurlar. Bu yaşlardan sonra erkekler kızları geçer. Erişkin yaşlarda erkeklerde boy uzunluğu kızlardan cm kadar daha uzundur. Kas dokusu da erkek çocuklarda kızlardan daha fazla gelişmiştir.

Normal büyüme ancak yeterli bir beslenme ile gerçekleşebilir. Fetal dönemde büyüme genetik faktörlerden çok, beslenme ve metabolik etmenler ile anne ve plasentadan sağlanan oksijen ve hormonların etkisindedir. Bu nedenle doğum ağırlığı, anne - baba boy ortalamasından çok, annenin doğum öncesi ağırlığı ile ilişki gösterir. Doğumdan sonra, büyümenin hızlı olduğu dönemlerde besinlerle alınan enerjinin %10’undan fazlası büyümeye harcanır. Normal hücre büyümesi için protein alımı da önemlidir. Yapı ve enerji maddeleri yeteri kadar sağlanamayan bir çocuk organizması ilk önce büyüme ve gelişmesini durdurarak yaşamını sürdürmeye çalışır.

Yüzyılın eğilimi (secular trend) Bugün birçok ülkede çocuklar geçmiş yıllara göre daha iyi beslenmekte, daha iyi hijyen koşullarında büyümekte, hastalıklardan daha iyi korunmakta, daha iyi tıbbi yardım görmekte, daha iyi eğitim görmüş anne ve babalar tarafından yetiştirilmekte ve yıllar öncesinin çocuğuna kıyasla büyüme ve gelişmelerini çok daha uygun bir fizik ortamda gerçekleştirebilmektedir. Birçok ülkede son 10 yıllarda doğmuş daha çok çocuk, daha eski yıllarda doğanlara kıyasla büyüme ve gelişme potansiyeline erişme olanağını bulmakta, daha uzun boya ve ağırlığa erişmekte, ergenlik belirtileri de daha erken yaşta ortaya çıkmaktadır. Büyüme ve gelişme temposunda gözlenen bu hızlanma ve olgunlaşmanın daha erkene kayması, yüzyılın eğilimi (secular trend) olarak adlandırılmıştır (1,2).

BÜYÜME VE GELİŞMEYİ ETKİLEYEN ETMENLER Genetik yapı Genetik faktörler hem antenatal, hem de postnatal büyüme üzerine etkilidirler. Çocuğun döllenme anında edindiği genetik yapı ve taşıdığı genlerin karşılıklı etkileşimleri büyüme ve gelişme potansiyelini belirler. Irk ve ailelere özgü farklılıklar da kalıtımla ve genetik yapı ile ilgilidir. Kısa boylu ailelerin çocukları kısa, uzun boylu ailelerin çocukları ise uzun boylu olmaya eğilimlidirler. Genlere bağlı özellikler yalnız normal kişiler arasındaki farklılıkları değil, çeşitli hastalıkların ortaya çıkışını da etkiler (3). Genetik yapı kalıtsal bir özellik olmakla birlikte, son yıllarda yürütülmüş epigenetik çalışmalar, özellikle antenatal dönemde genetik

Hormonal faktörler Antenatal dönemde somatik büyüme ile büyüme hormonu ve tiroid hormonu arasında belirgin bir ilişki yoktur. Buna karşın, insüline benzer büyüme faktörlerinin (insulin-like growth factors - IGF’ler) fetal büyüme üzerine önemli etkileri vardır. Bu faktörlerden IGF-II, IGF-I’e göre fetal büyüme üzerine daha etkilidir. İnsülin de fetal büyüme üzerine etkilidir. Postnatal dönemde büyüme hormonu özellikle hücre çoğalması için önemlidir. Büyüme hormonunun büyüme üzerine etkisi IGF-I ve onun ana bağlayıcı proteini olan IGFBP-3 aracılığı ile oluşur. Ergenlik döneminde cinsiyet hormonlarının artışı ile IGF-I de artar. Tiroid hormonlarının büyüme üzerine etkisi ise hem doğrudan kemik büyümesi, hem de dolaylı olarak büyüme hormonu - IGF-I ekseni üzerindendir. Normal büyüme hormon salınımı için de tiroid hormonuna gereksinim vardır. Glukokortikoidlerin fazlası büyümeyi bozar. Aşırı miktarda glukokortikoid hem büyüme hormonu salınımını somatostatini artırmak yolu ile baskılar, hem de doğrudan kıkırdak hücrelerinde büyüme hormonu ve IGF-I etkisini engeller ().

Çevre etkileri Döllenmiş yumurtanın sağlıklı bir yenidoğan durumuna gelebilmesi için gebe annede çocuğa zararlı olabilecek bozukluklar bulunmaması, uterus ve plasenta fonksiyonlarının normal olması gerekir. Gebelikte alı-

24

BÖLÜM 3 • NORMAL BÜYÜME VE BÜYÜME BOZUKLUKLARI

nan bir kısım ilaçlar, gebelikte röntgen, radyum gibi ışınlara maruz kalma gibi etmenler çocukta doğumsal anomalilere yol açabilir. Gebelikte annenin geçirdiği enfeksiyonlar (örn: kızamıkçık, sifilis, toksoplazmoz) da çocuğa zarar verebilir. Doğumdan sonra büyüme-gelişmenin normal devamı için uygun beslenmenin yanı sıra sağlık durumunun da iyi olması gereklidir. Doğumsal veya edinsel hastalıklar kronik gidişleri veya bıraktıkları kalıcı bozukluklarla büyüme ve gelişmeyi durdurur ve düzenini bozar. Kronik hastalığı olan çocuklarda büyüme ve gelişme bozukluklarına yol açan neden, hipoksi, yetersiz beslenme, immün yetersizliğe bağlı sık enfeksiyonlar ve tedavilerin yan etkileri olabilir (8). Son yıllarda, bireyin büyüme-gelişme sürecinde «kritik» veya «ortam etkilerine duyarlı» dönemler olarak nitelendirilen süreler olabileceğini ortaya koyan çalışmalar yayınlanmıştır. Özellikle antenatal ve erken süt çocukluğu gibi kritik dönemlerde olumsuz bir ortam etkisi ile karşılaşma, epigenomda ve dolaylı olarak gen yapısında kalıtsal olabilecek bir fenotipik varyasyon ya da hastalık ile sonuçlanan değişikliklere yol açabilmektedir (4,5).

Postnatal yaşamda boy büyümesinde en ağırlıklı etmenler Çocuklarda boy büyümesi, süt çocukluğu dönemi, çocukluk dönemi ve ergenlik dönemi olarak değerlendi-

Puberte

Boy (cm)

Çocukluk

Süt çocukluğu �

�ekil.3

rilmektedir. Bu ayrım, bu dönemlerde büyüme eğrisinin eğiminin matematiksel olarak birbirinden farklı olmasının yanı sıra, büyümeyi ağırlıklı olarak etkileyen etmenlerin de farklı olmasına dayanmakta ve süt çocuğu – çocuk – ergen (ICP) modeli olarak bilinmektedir (Şekil 3). Doğumdan sonraki ilk yaşa özgü hızlı, ancak giderek yavaşlama gösteren büyüme süreci, fetal yaşamda da etkili olan büyüme faktörleri ile doğumdan sonraki beslenme durumunun bileşik etkisini yansıtır. Bu dönemde büyümeyi en ağırlıklı olarak etkileyen etmen, beslenmedir. yaşlarından yaşlarına uzanan dönemde çevre etmenleri yine bir ölçüde etkili olmakla birlikte, büyüme hormonu, boy büyümesini etkileyen en ağırlıklı etmendir. yaşlarında büyüme hormonu etkisine cinsiyet steroidlerinin etkisi de eklenir ve bir süre sonra cinsiyet steroidlerinin etkisi ön plana geçer. Tiroid hormonu, postnatal yaşamın her döneminde büyümeyi ağırlıklı olarak etkiler (9).

BÜYÜMENİN DEĞERLENDİRİLMESİ İlk basamak sağlık hizmetlerinin önemli bir görevi, doğan her çocuğu aralıklı olarak değerlendirmek ve çocukluk yaşlarında birçok hastalığın ilk belirtisi olan büyüme hızında azalmayı, büyüme ve gelişmede duraklamayı erken dönemde belirleyerek gerekli önlemlerin alınmasını sağlamaktır. Her çocuğun doğumdan itibaren büyümesinin izlenip değerlendirilmesi gerekir. Yenidoğan döneminin ilk 15 gününde özellikle ağırlık artışı sık aralarla (haftada bir kez ya da daha sık) değerlendirilir. Birinci aydan itibaren 6. aya kadar ayda bir, 6. aydan iki yaşına kadar üç ayda bir, 2 yaşından 6 yaşına kadar altı ayda bir ve 6 yaşından başlayarak erişkin döneme kadar yılda bir her çocuğun büyüme ve gelişme yönünden değerlendirilmesi uygundur. Bu değerlendirme aynı yaştan normal çocukların anatomik ve fizyolojik özellikleri göz önünde tutularak yapılır. Büyümenin değerlendirilmesinde kullanılan başlıca ölçütler aşağıda sıralanmıştır.

Vücut ağırlığı

Yaş (yıl)

Şekil 3. Süt çocukluğu, çocukluk ve ergenlik dönemlerinde ekil 3. Süt çocuklu�u, çocukluk ve ergenlik dönemlerinde boy büyüme eğrisi. boy büyüme e�risi

Vücut ağırlığını ölçmek için kullanılan teraziler hassas olmalıdır. İki yaşından küçük çocuklar en fazla 10 g’a duyarlı bebek terazileri, daha büyük çocuklar ise g’a duyarlı teraziler kullanılarak ölçülmelidir. Ölçüm sırasında bebek giysisiz ve bezsiz olmalıdır (Şekil 4). Daha büyük çocuklar iç çamaşırları ile tartılabilirler. Ölçüm yapılmadan önce terazinin mutlaka ayarı yapıl-

ekil 4- Süt çocuklu unda vücut a rl  ölçümü

BÖLÜM • NORMAL BÜYÜME

ekil 4- Süt çocuklu unda vücut a rl  ölçümü

Şekil 4. Süt çocukluğunda vücut ağırlığı ölçümü.

ekil 5 – Yatar pozisyonda boy uzunlu u ölçümü

Şekil 5. Yatar pozisyonda boy uzunluğu ölçümü.

malı ve ölçüm yapılırken çocuk terazinin herhangi bir bölümüne dokunmamalıdır. Doğumdan sonraki ilk gün içinde, fizyolojik ağırlık kaybı denilen ve genellikle çocuğun doğum ağırlığının %’sı kadar olan bir ağırlık azalması olur. Bu ilk günlerden sonra sağlıklı bir süt çocuğunun vücut ağırlığı düzenli olarak artar.

Boy uzunluğu Boy ölçümü standart boy ölçüm araçları ile yapılmalıyatar pozisyonda, daha büyüklerde ayakta dik pozisyonda ölçülür. Sırtüstü yatar pozisyonda ölçüm, bir kenarında bir mezür ve çocuğun ayaklarına uygulanan hareketli bir bölümü bulunan özel boy ölçüm masasında ölçülür. Bir kişinin çocuğu, başı masanın sabit ucuna sıkıca değecek şekilde tutması, ikinci bir kişinin masanın hareketli bölümünü çocuğun ayak tabanına gelecek şekilde uygulaması ile boy ölçümü yapılır (Şekil 5). Ayakta dik pozisyonda rahat durabilen her çocukta boy ölçümü ayakta yapılır. Çocuk boyu, durabileceği en dik pozisyonda iken ölçülmelidir. Ayaklar çıplak olmalıdır. Ölçümde topuk, kalça ve skapula bölgesinin ölçüm tahtasına temas etmesine dikkat edilmelidir. Ölçülen çocukta çene, iki tarafta mandibula köşesinden yukarıya doğru hafif itilerek, göz-kulak kepçesinin üst kısmından geçirilen çizginin yere paralel ve aynı düzlemde olmasına dikkat edilmelidir (Şekil 6). Ayakta boy ölçümü için en uygun araç stadiometre tipi ölçüm araçlarıdır. Ölçüm aracında dikkat edilecek nokta başa temas edecek düzlemin geniş olmasıdır. Yatar pozisyonda yapılan boy uzunluğu ölçümleri, ayakta yapılan ölçümlerden ortalama 1 cm daha yüksek sonuç verir.

ekil 5 – Yatar pozisyonda ölçümü dır. Boy uzunluğu ilkboy uzunlu u yaşta sırtüstü

31

ekil 6 . Ayakta boy uzunlu u ölçümü

Şekil 6. Ayakta boy uzunluğu ölçümü.

25

26

BÖLÜM 3 • NORMAL BÜYÜME VE BÜYÜME BOZUKLUKLARI

Vücut bölümlerinin birbirine oranları Gövde ve ekstremite büyümesinin birbirine uyumlu olup olmadığını kontrol için kullanılan ölçütlerdir. Bunlar arasında baş-pubis uzunluğu, pubis-ayak uzunluğu, oturma yüksekliği, kulaç uzunluğu sayılabilir. En çok kullanılanlar oturma yüksekliği ve kulaç uzunluğudur. Yenidoğanda baş–pubis/pubis–ayak oranı ’dir. İlk yaşlarda ekstremitelerin gövdeye kıyasla hızlı büyümesi ile bu oran gittikçe küçülür. Bu oran 10 yaşında , ergenlik döneminden sonra ’den küçüktür. Ekstremite büyümesinin geri kaldığı durumlarda (tiroid hormonu eksikliği, akondroplazi gibi) bu oranlar infantil değerlerde kalır. Şekil 7. Baş çevresi ölçümü. ekil 7. Ba çevresi ölçümü

Baş çevresi Baş çevresi esnek olmayan bir mezür ile ölçülmelidir. Ölçüm, mezür arkada başın en çıkıntılı noktasından, yanda pariyetal bölgeden ve önde glabelladan geçirilerek yapılır (Şekil 7). Doğumdan önceki haftalarda ve doğumdan sonraki ilk aylarda vücudun en hızlı büyüyen bölümü baştır. Baş büyüklüğü ailevi özellik gösterir. Mikrosefali (başın anormal küçüklüğü) ve megasefali veya makrosefali, (başın anormal büyüklüğü) tanısında ailevi özellik, ayrıca belirli aralıklarla ölçüm yapılarak başın büyüme hızı dikkate alınmalıdır. Genellikle baş çevresinin yaşa göre normal ortalama değerin –3 SDS (standart sapma skoru, z-skoru) altında olması mikrosefali olarak adlandırılır. Mikrosefali hemen her zaman beyin gelişmesinde gerilik ile birliktedir. Başın anormal büyümesinin ise en önde gelen nedeni ventrikül boşluklarında ve subaraknoid aralıkta fazla miktarda beyin-omurilik sıvısı toplanmasıdır (hidrosefali). Subdural hematom da makrosefaliye neden olabilir. Rahitiste periost kalınlaşması sonucu baş büyük olabilir.

Vücut kitle indeksi (VKİ) Beslenme durumunun değerlendirilmesinde vücut ağırlığı ile birlikte boy uzunluğunu da dikkate almak gerekir. Bu değerlendirmede vücut ağırlığı (kg)/boy uzunluğu (m)2 formülü ile hesaplanan vücut kitle indeksi [VKİ, body mass index (BMI)] standart tablo ve eğrileri kullanılmaktadır. VKİ, şişmanlık ve zayıflık gibi durumların değerlendirmesinde önemli bir ölçüttür.

Büyüme değerlendirilmesinde standartlar (referans değerler) Bir çocuğun büyüme ve gelişmesinin değerlendirilmesi aynı yaştaki sağlıklı çocukların ölçümlerinden elde edilmiş standart tablo ya da eğriler ile karşılaştırılarak yapılır. Aynı yaşta ve iyi ortam koşullarında yetişen sağlıklı çocuklar arasında da genetik özelliklere bağlı farklılıklar vardır. Dünya Sağlık Örgütü, uluslararası bir standardın tüm ülkelerde kullanılmasını önermektedir (10). Ancak, her yaşta ve özellikle 2 yaşından büyük sağlıklı çocuklarda, toplumun genetik özellklerine bağlı farklılıklar olduğu, çeşitli çalışmalarla gösterilmiştir (11,12,13,14). Bu nedenle referans olarak her toplumun, kendi sağlıklı ve iyi ortamda yetişmiş çocuklarının ölçümlerinden, uygun istatistiksel yöntemlerle elde 33 edilmiş değerlerin kullanılması en uygun yoldur. Kıyaslamada yalnız ortalama ya da ortanca değerler kullanıldığı zaman sağlıklı çocuklar arasında var olan farklılıklar dikkate alınmamış olur ve muayene edilen çocuğun büyüme durumu doğru olarak değerlendirilemez. Bu nedenle sağlıklı çocuklardan elde edilen ve standart referans değerlerini oluşturacak tüm ölçümler normal dağılımı gösterecek biçimde persentil dağılım ya da z-skoru (ortalama ve ortadan sapma) olarak ifade edilir. Persentil eğrileri, değişik yaşlardan sağlıklı çocuk gruplarında genellikle aynı zaman dilimi içinde (kesitsel) ve standart yöntemlere uyularak yapılmış ölçümlerden belirli istatistiksel yöntemler kullanılarak türetilmiş, yaşlara göre vücut ölçümlerine ilişkin dağılımı gösteren eğrilerdir. Klinik uygulamada en sık olarak kullanılan yöntem, bireyin ölçümlerinin (yaşa göre boy, ağırlık, baş çevresi, vb) persentil eğrileri üzerine işlenerek değerlendirilmesidir. Bunun için her doğan çocuğun dosyasında persentil büyüme eğrileri yaprağı (kız ya da erkek) bu-

BÖLÜM • NORMAL BÜYÜME

lunmalı ve her muayenede çocuğun ölçümleri bu standart eğriler üzerine işlenmelidir. Büyüme ve gelişme yaş ile bağımlıdır. Bu nedenle ölçümlerin değerlendirilip yorumlanması için takvim yaşının (kronolojik yaş) doğru olarak bilinmesi çok önemlidir. Çocuğun doğum tarihi ile muayene tarihinin dikkatle kaydedilmesi ve takvim yaşının yıl ve ay olarak (örneğin 3 3/12 yaş, 4 6/12 yaş) olarak belirlenmesi gerekir. Klinik uygulamada muayene edilen ve takvim yaşı hesaplanan çocuğun ölçümleri standart eğriler üzerine işaretlenerek bu ölçümlerin normal sınırlar içinde olup olmadığı ve hangi persentil gruba uyduğu saptanır. Z-skoru, bireyin ölçülen parametresinin, toplumun normal ortalama değerinden sapma derecesini ifade eden bir terimdir. Z-skoru için, ortadan sapma veya standart sapma skoru (SSS, SDS) terimleri de kullanılır. Vücut ölçümlerinin z-skoru olarak belirlenmesi, bu yöntem ile büyüme durumunun yaş ve cinsiyetten bağımsız olarak ifade edilebilmesi ve küçük değişikliklerin de gösterilebilmesi açılarından, özellikle boy büyümesi sorunu olan çocukların değerlendirilmesinde persentil dağılımı gibi güvenilir bir yöntemdir. SDS değerleri genellikle kesitsel yöntem ile elde edilmiş ölçümlerden hesaplanır. – 2 SDS yaklaşık olarak 3. persentile, +2 SDS persentile karşılık gelir. Ölçümleri yapılan çocuğun değerlerinin z-skoru hesaplanmasında takvim yaşını desimal yaş olarak kaydetmek en uygundur. Desimal yaş hesaplanmasında bir yıl 10’a bölünür. Yılın her günü için hesaplanmış değerler Tablo 1’de verilmiştir. Çocuğun muayene edildiği güne uyan değerden, doğum gününe uyan değerin çıkarılması ile desimal yaş elde edilir. Örnek: Muayene edildiği tarih: 25 Mayıs Doğum tarihi: 3 Kasım - Desimal yaş: (yıl) (örnekteki değerler Tablo 1’den alınmıştır).

Hedef boy Büyümeyi etkileyen önemli faktörlerden biri kalıtımdır. Normal büyüyen bir çocuğun boyu aylıktan sonra genetik potansiyeline uygun bir persentil değerine yaklaşmaya başlar. Genellikle yaşlarından sonra anne-baba boyu ile çocuğun boyu anlamlı bir korelasyon gösterir. Bu nedenle boy uzunluğunu değerlendirirken, çocuğun persentil eğrisindeki konumunun

27

anne ve babanın boy ortalamasını yansıtan hedef boya uygun olup olmadığını saptamak önemlidir. Hedef boyu hesaplarken her toplumun kendi standartlarına göre kadın ve erkek boyu arasındaki farkı göz önüne almak gerekir. Kadın ve erkek arasındaki bu fark Türk toplumu için 13 cm’dir. Bu nedenle bir kız çocuğunda hedef boy, [(baba boyu – 13 cm) + anne boyu/2) formülü ile hesaplanır. Erkek çocuk için hedef boy ise [(anne boyu + 13) + baba boyu/2] formülü ile hesaplanır (2).

Kemik olgunlaşması Büyüme ve gelişmenin değerlendirilmesinde kullanılan en iyi ölçütlerden birisi kemiklerin olgunluk derecesinin saptanmasıdır. Kemik olgunlaşma düzeyinin belirlenmesi, somatik dokuların olgunlaşmasını yansıtır. Kemik olgunlaşma düzeyinin değerlendirilmesi, kronolojik yaşın saptanması gereken durumlarda (örn. adli raporlarda), çocuğun erişkin yaşta ulaşacağı boy uzunluğunun hesaplanmasında, büyüme-gelişme bozukluklarının tanısında ve izlenmesinde kullanılan bir muayene yöntemidir. Kemik yaşının değerlendirilmesi ilk 3 ayda diz ve ayak kemiklerinin, daha büyüklerde el ve el bileği kemiklerinin radyolojik incelemesi ile yapılır. İlk 6 yaşta kemik olgunlaşma düzeyi, röntgen filminde sekonder kemikleşme merkezlerinin ve bilek kemiklerinin sayı ve büyüklüğü dikkate alınarak değerlendirilir. Daha ileri yaşlarda ise ölçüt, epifiz-diyafiz birleşme derecesidir. El ve el bileği grafilerinin okunmasında standart olarak kullanılan atlaslar vardır (Greulich-Pyle atlası, Tanner-Whitehouse atlası). Bu atlaslar sol el-el bileği grafilerinden hazırlanmıştır. Kız çocuklarında kemik olgunlaşması daima erkeklerden daha erken olur. Çeşitli yaşlardaki sağlıklı çocuklar arasında da kemiklerin olgunluk derecesi farklılık gösterir. Bu nedenle ağırlık ve boy ölçümlerinde olduğu gibi kemik gelişmesi için de ortadan sapma (SD) tabloları ve persentil norm eğrileri vardır. Altı-yedi yaşlarından başlayarak ilk önce humerus başı ile büyük tuberosite ve iskiumda olmak üzere epifiz kapanmaları başlar. El ve el bileği epifizlerinin kapanmaları kız çocuklarında 13 yaş, erkeklerde 15 yaş civarında distal falanks epifizlerinden başlar. En son olarak radius distal epifizi kapanarak (kızlarda , erkeklerde yaşta) el ve ön kol büyümesi durur. Kemik yaşı normalde çocuğun kronolojik yaşı ile uygunluk gösterir. Büyüme bozukluğu olan bir çocukta kemik yaşı değeri, etiyoloji ve prognoz yönünden önemli bir parametredir.

28

BÖLÜM 3 • NORMAL BÜYÜME VE BÜYÜME BOZUKLUKLARI

Tablo 1. Desimal yaşı hesaplamak için kullanılan değerler Ocak

Şubat

Mart

Nisan

Mayıs

Haziran

Temmuz

Ağustos

Eylül

Ekim

Kasım

Aralık

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

Ocak

Şubat

Mart

Nisan

Mayıs

Haziran

Temmuz

Ağustos

Eylül

Ekim

Kasım

Aralık

BÖLÜM • NORMAL BÜYÜME

Kemikleşmenin, ara kıkırdak evresi olmadan doğrudan doğruya bağ dokusunun kemikleşmesi şeklinde olduğu yassı kemiklerde de doğumda olgunlaşma tamamlanmamıştır. Kraniyum kemikleri buna en iyi örnektir. Yenidoğanın baş kemikleri, membranöz kısımlar (fontaneller) ile birbirinden ayrılmıştır. Doğumda 6 fontanel bulunur (anterior, posterior, 2 sfenoid ve 2 lambdoid fontaneller). Anterior fontanel dışında, diğerleri ilk aylar içinde kapanır. Normal çocukta anterior fontanelin kapanması genellikle aylar arasında olur (en erken 3 ay, en geç 18 ay; bazen normal çocukta ön fontanel doğumda da kapanmış olabilir). İlk yaşlarda baş kemikleri arasında suturalar da açıktır. Suturaların kapanması puberte de tamamlanır. Suturaların bir kısmının zamanından evvel kapanması, anormal kafa şekillerine ve bazen de kafaiçi basıncının artmasına yol açar. Bütün suturaların erken kapanması nadir bir mikrosefali nedenidir. Paranazal sinüsler yenidoğanda mevcuttur. Ancak çok küçüktür ve röntgen filminde görülmez. Frontal sinüslerin oluşumu 3 yaşına doğru başlarsa da ancak yaşında radyolojik olarak saptanabilir. Mastoid antrumunda hava boşlukları ise yaştan sonra görülür (2,18).

KAYNAKLAR 1. Tanner JM. Foetus into Man: Ware:Castle Publications, 2. Bundak R, Neyzi O. Büyüme-gelişme. Neyzi O, Ertuğrul T (yazarlar). Pediyatri, İstanbul: Nobel Tıp Kitabevleri, 3. Rosenfield RL, Cuttler L. Somatic growth and maturation. In: DeGroot LJ, Jameson JL (eds). Endocrinology. fourth edition, Philadelphia, London: W. B. Saunders Company, 4. Barker DJ. The development origins of adult disease. J AM Coll Nutr ;

29

5. Skinner MK. Environmental epigenetic transgenerational inheritance and somatic epigenetic mitotic stability. Epigenetics ; 6: 6. Gluckman PD. The endocrine regulation of fetal growth in late gestation: The role of insulin-like growth factors. J Clin Endocrinol Metab ; 7. Hay WW Jr, Catz CS, Grave GD, Yaffe SJ. Workshop summary: Fetal growth: Its regulation and disorders. Pediatrics ; 8. Reither EO and Rosenfeld RG. Normal and aberrant growth. In: Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Larsen PR (eds). Williams Textbook of Endocrinology. 9th edition, Philadelphia: W. B. Saunders Company, 9. Karlberg J, Engstron I, Karlberg P, Fryer JG. Analysis of linear growth using a mathematical model. Acta Paediatr Scand ;Suppl. WHO Multicentre Growth Reference Study Group (). WHO Child Growth Standards based on length/height, weight and age. Acta Paediatr Supl Fredriks AM, van Buuren S, Jeurissen SER et al. Height, weight, body mass index, and pubertal development reference values for children of Moroccan origin in the Netherklands. Acta Paediatr ; Tate AR, Dezateux C, Cole TJ. Millenium Cohort Study Child Health Group. Is infant growth changing? Int. J Obes ; Neyzi O, Furman A, Bundak R, Günöz H, Darendeliler F, Bas F. Growth references for Turkish children aged 6 to 18 years. Acta Paediatr ; 95(12) Gökçay G, Furman A, Neyzi O. Updated growth curves for Turkish children aged 15 days to 60 months. Child Health, Care and Development. Bundak R, Furman A, Gunoz H et al. Body mass index references for Turkish children. Acta Paediatr ;95(2) Neyzi O, Günöz H, Furman A et al. Türk çocuklarında vücut ağırlığı, boy uzunluğu, baş çevresi ve vücut kitle indeksi referans değerleri. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi ; Turan S, Bereket A, Omar A, Berber M, Ozen A, Bekiroglu N. Upper segment/lower segment ratio and armspan–height difference in healthy Turkish children. Acta Paediatr ; Bundak R. Türk çocuklarında oturma yüksekliği ve oturma yüksekliği/boy oranlarının referans değerleri. Tez çalışması, Matkovic V, Jelic T, Wardlaw GM, et al. Timing of peak bone mass in Caucasian females and its implication for the prevention of osteoporosis: Inference from a cross sectional model. J Clin Invest ;

BÖLÜM

NORMAL CİNSİYET GELİŞİMİ Prof. Dr. Zeynep Şıklar

Heterozigot SF1 gen mutasyonlarnda, XY bireyde cinsiyet de i imi, XX bireyde over yetmezli i, her iki cinste skl  az olmak üzere adrenal yetmezlik görülebilir (6). Normal cinsiyet gelişimi, kromozomal yapının belirlederm tabakasının üzerinde ürogenital katlantı (ridge) diği genetik cinsiyet varlığında önce primitif gelişir. Ürogenital katlantının kalınlaşması ile yaklaşık Gonadlarn geli iminde bir gonaddan sonraki basamak primordial germ hücrelerinin göçüdür. over veya testis gelişimi, daha sonra da iç ve dış genital birinci aydan sonra ilk gonad belirir (2). Bipotansiyel yapılarınAllantois farklılaşması aşamalarını önceleri yoğun olarak somatik hücrelerden tabanndaki yolk içermektedir. kesesinde, funduszeue.infoanngonad sonunda belirmeye ba layan primordial germoluşnadların oluşumuna kadar olan evre “cinsiyet belirmaktadır. Mezodermden kaynaklanan çölomik epitel lenmesi”hücreleri, (sex determination), iç ve dış genital yapının ve ürogenital katlantıdaki mezenşimal epitel ürogenital katlantya göçleri srasnda hücreleri ço almaya devam ederler. Bu srada stem cell tamamlanması ise “cinsiyet farklılaşması” (sex diffehücreleri somatik hücreleri oluştururlar. Çölomik epi(kök hücre) faktöre (SCF) gereksinim vardr. Germ hücrelerinin göçü ve genital köprüde rentiation) olarak tanımlanmaktadır (1). telden gelen hücreler daha sonra germ hücrelerini sararak testiküler kordları meydana getirecektir (3). kolonize olmas için ayrca stromal hücre kaynakl 1 (SDF1=CXCL12) ve reseptörü olan faktör Ürogenital katlantının gelişiminde çeşitli transkripsiyon faktörlerinin rolü son yıllarda daha iyi anlaCİNSİYETİN BELİRLENMESİNDE CXCR4, fibronektin gibi faktörlerin de ortamda olmas gereklidir (7). Germ hücreleri şılmaya başlanmıştır. Bu faktörler arasında LHX1 (LIM İLK ADIM: BİPOTANSİYEL homeobox gen1), LHX9, EMX2, PAX2, CBX2, ATRX, GONADIN GELİŞİMİ yerle tikten yakla k bir hafta sonra, gonad bipotansiyel özelli ini kaybetmeye ba layacak, insülin reseptör (Ir), insülin büyüme faktörü reseptörü 1 (Igfr1), WT1 (Wilms tümör supresorkadar gen 1)XX ve SF1 Bipotansiyel gonadın testis veya over yönünde gelişim testis ya da overe farklla acaktr. Ara mezodermden bipotansiyel gonad geli imine (steroidojenik faktör 1) sayılabilir (4). WT1 geni gosürecidir. Embriyonik dönemde ilk olarak, ara mezohem XY gonadda pek çok gen benzer düzeyde eksprese edilmektedir ( ekil 1).

Mezonefroz

Gonad

Bipotansiyel gonad

Ara (intermediyal) Mezoderm

PAX2 EMX2 LHX1

Ürogenital köprü

SF1 WT1 LHX9 GATA 4 IR, IRR

Şekil 1. Cinsiyetin Belirlenmesinde ilk evre: Ara mezodermden bipotansiyel gonad gelişimi.

WNT4

ekil 1. Cinsiyetin Belirlenmesinde ilk evre: Ara mezodermden bipotansiyel gonad geli imi 79

ERKEK YÖNÜNDE C NSEL GEL ME:

80

BÖLÜM 4 • NORMAL CİNSİYET GELİŞİMİ VE CİNSİYET GELİŞİM BOZUKLUKLARI

nadların ve böbreklerin gelişimi için gereklidir. Ürogenital köprüde, çölomik epitelde, daha sonra da Sertoli ve granüloza hücrelerinde eksprese edilmektedir. WT1 gen mutasyonunda gonadal disgenezi, Wilms tümörü, glomerüler mezengial skleroz görülebilmektedir (4,5). SF1 ise gonadal köprü, adrenal bez, hipotalamus ve hipofizde eksprese edilen bir nükleer reseptördür. Adrenal bezlerin, gonadların ve ventromedial hipotalamusun gelişimi; gonadotropların normal işlevi için gereklidir. Farklı gen ve proteinler tarafından düzenlenir. Heterozigot SF1 gen mutasyonlarında, XY bireyde cinsiyet değişimi, XX bireyde over yetmezliği, her iki cinsiyette sıklığı az olmak üzere adrenal yetmezlik görülebilir (6). Gonadların gelişiminde bir sonraki basamak primordial germ hücrelerinin göçüdür. Allantois tabanındaki yolk kesesinde, 4. haftanın sonunda belirmeye başlayan primordial germ hücreleri, ürogenital katlantıya göçleri sırasında çoğalmaya devam ederler. Bu sırada stem cell (kök hücre) faktöre (SCF) gereksinim vardır. Germ hücrelerinin göçü ve genital köprüde kolonize olması için ayrıca stromal hücre kaynaklı faktör 1 (SDF1=CXCL12) ve reseptörü olan CXCR4, fibronektin gibi faktörlerin de ortamda olması gereklidir (7). Germ hücreleri yerleştikten yaklaşık bir hafta sonra, gonad bipotansiyel özelliğini kaybetmeye başlayacak, testis ya da overe farklılaşacaktır. Ara mezodermden bipotansiyel gonad gelişimine kadar hem XX hem de XY gonadda pek çok gen benzer düzeyde eksprese edilmektedir (Şekil 1).

ERKEK YÖNÜNDE CİNSİYET GELİŞİMİ Testis farklılaşması Bipotansiyel gonad testis yönünde gelişecekse 5. haftadan sonra seminifer tubuluslar belirginleşir. Germ hücreleri spermatogonia yönünde farklılaşmaya başlar. Puberte başlangıcına kadar mayoz bölünme olmayacaktır (4,8). Fetal dönemde 6. haftaya kadar küme şeklinde duran gonadal hücreler daha sonra testiküler kord ve interstistal doku şeklinde ayrılmaya başlar. Damar yapısı morfolojik olarak testis dokusunu ayırt edici yönde belirginleşir. Testisin gelişiminin bütünlüğü açısından, gonositlerin öncül hücreleri olan germ hücrelerinin yanı sıra somatik hücrelerin de varlığı önemlidir. Somatik hücreler Sertoli, Leydig hücreleri ve peritubuler miyoid hücrelerden oluşur. Yedinci haftadan sonra Sertoli hücreleri germ hücrelerini kuşatır ve peritubu-

ler miyoid hücreler ile etkileşerek bazal membran ve testiküler kord oluşumuna yardımcı olur (9). Daha sonra interstisyel alanda Leydig hücreleri belirir. Leydig hücreleri, çölomik epitelyum ve mezonefrik mezenkimden gelen steroidojenik öncül hücrelerden kaynaklanır. Farklılaşması için Sertoli hücrelerinden salınan AMH, desert hedge hog (DHH), FGF9 gibi uyaranlara gereksinimi vardır (4). Sekizinci haftanın sonunda fetal Leydig hücreleri testosteron üretmeye başlar. Başlangıçta plasental hCG ile düzenlenirken; gebeliğin ikinci trimesterinde hipotalamus-hipofiz-gonad ekseninin aktifleşmesiyle, hipofizer LH’un etkisi altına girer. Orta gestasyon evresinde testis kitlesinin %40’ını oluşturan Leydig hücreleri, doğumdan sonra ilk ay sayıca artmaya devam eder (9). Testisin oluşumu sırasında etkili olan tüm transkripsiyon faktörlerinin yeterli düzeyde ve uygun zamanda eksprese edilmesi gereklidir. Bazı transkripsiyon faktörleri çok kısa bir zaman aralığında etkilidirler (10). Sertoli hücrelerinin gelişiminde FSH ve FSH reseptörlerinin rolü de önemlidir (9). Testis belirlenmesinde en önemli transkripsiyon faktörü “sex-determining region Y” SRY’dir. Y kromozomonun kısa kolunda Yp bölgesinde kodlanır. Erkek yönünde gelişimi sağlayan başlıca faktörün Y kromozomu olduğu anlaşıldıktan sonra, Y kromozomundaki çeşitli aday genler “testis belirleyici faktör” olarak incelenmiş ve yılında SRY izole edilmiştir (11). XY karyotipine sahip olup dişi yönünde cinsiyet değişimi gösteren olguların %15’inde SRY bölgesinde mutasyon saptanmaktadır (12). SRY’nin cinsiyet belirlenmesindeki rolü çok iyi anlaşılmış olsa da, etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Erkek yönündeki genleri baskılayan faktörleri inhibe ederek ya da bazı genlerin transkripsiyonunu arttırarak etki gösterdiği ileri sürülmektedir. SRY erken gonad gelişimi sırasında eksprese edilir (11). SRY’nin hedef geni SOX9’dur. Hücre farklılaşması ve organ gelişiminde rol alan “SRY-related HMG bOX” (SOX) ailesinin bir üyesi olan SOX9, transkripsiyon kaskadını uyararak, cinsiyet farklılaşmasını düzenler. Otozomal bir gen olup kromozom üzerinde kodlanır. SRY’nin eksprese edilmesinden kısa bir süre sonra, Sertoli hücrelerinden eksprese edilir. SOX9 artışı ile Sertoli hücre oluşumu ve testis farklılaşması başlar (13). Aynı zamanda kondrositlerde eksprese edilmekte ve kondrosit farklılaşmasında görev almaktadır. SOX9 gen mutasyonunda kampomelik displazi ve gonadal disgenezi ile XY cinsiyet değişimi gözlenmektedir. SOX9 ayrıca anti müllerian hormon (AMH) ekspres-

n

gonaddan testis ve over yönünde farklla mada ekil rol alan faktörler ekil 2’de gösterilmi tir. faktörler 2’de

BÖLÜM • NORMAL CİNSİYET GELİŞİMİ

g

81

FOXL2

2

OVER ß-

RSPO1 ßCatenin b-Katenin Catenin XX

WNT4

Bipotansiyel Gonad XY SRY SOX9 WT1 GATA 4/ FOG2

DAX1

SOX9 SF1

CBX2/ M33

FGF9 FGF9 PGD2 PGD2

TEST S

DAX1

DHH DHH ATRX ATRX TSPYL1 TSPYL1 DMRT1 DMRT1

2. Bipotansiyel gonaddangonaddan over ya da testis gelişimi rol alan faktörler. ekil 2. Bipotansiyel over ya dasırasında testis geli imi srasnda rol alan faktörler miŞekilsrasnda rol alan

yonunu da arttırır (14). SOX9 ekspresyonu, testisin belirlenmesinden kısa süre sonra SRY’nin azalmasına rağmen yüksek düzeyde devam eder. SOX9 artışı için sadece SRY değil SF1 de gereklidir. SRY ve SF1 birlikte “testis spesifik SOX9 arttırıcı çekirdek element”= TESCO bölgesinin ekspresyonunu arttırırlar. SOX9 daha sonra FGF9 ve PGD2 ekspresyonlarını arttırırken WNT4, DAX1, FOXL2 gibi over gelişiminde rol alan genleri baskılar. Testis gelişiminde rol alan FGF9, SOX9 ile pozitif geri bildirim etkileşim içindedir (11). X’e bağlı bir antitestis geni olarak adlandırılan DAX1, her iki gonadın gelişiminde gerekli bir gendir. Ancak gereken dozlar cinsiyete göre değişkendir. DAX1 fazla olduğunda (duplikasyonlarında) SF1’i antagonize eder ve XY bireyde cinsiyet değişimine neden olur. Bu doza duyarlı cinsiyet değişimi (dosage sensitive sex reversal, DSS) olarak adlandırılır (15). Leydig hücreleri testosteron biyosentezinin yanı sıra SF1’i ve testisin karın içinde inişinden sorumlu olan insülin benzeri büyüme faktörü 3 (INSL3)’ü de üretmektedir. Leydig hücre farklılaşmasında Sertoli hücrelerinden salınan FGF9, DHH, PDGFs de etkilidir (4,9). Peritubuler miyoid hücreler, seminifer tubulusların bazal membranı boyunca yer alır. Peritubuler miyoid hücrelerin gonada göçü, SRY ile uyarılır (9). Sertoli hücrelerinin farklılaşması, peritubuler hücrelerin oluşması, Sertoli-peritubuler hücre etkileşimi, ba-

zal laminanın bütünlüğünün sağlanmasında Vanin-1, Nexin-1, DHH ve reseptörü Patched2 gibi faktörlere gereksinim vardır (4,16). Tam mekanizması anlaşılmamış olsa da 9. kromozomda yer alan DMRT1 geninin testis farklılaşmasında etkin olduğu bilinmektedir (17). Bipotansiyel gonaddan testis ve over yönünde farklılaşmada rol alan faktörler Şekil 2’de gösterilmiştir.

Erkek İç Genital Organların Gelişimi Fetal dönemde 8. haftaya kadar iç genital organlar her iki cinsiyette benzerdir. Hem Wolf, hem de Müller kanalı bulunur. Wolf kanalları mezonefroz kaynaklı olup embriyonik dönemde primitif böbreğin boşaltım kanalları olarak işlev görür. Böbrek gelişimini tamamladıktan sonra genital sistemin içinde yer alacak ve epididim, vas deferens, seminal vezikülere farklılaşacaktır. 46,XY bireylerde Müller kanalının gerilemesi ve Wolf kanallarının stabilizasyonu gereklidir. Testiste Sertoli hücrelerinden salınan antimüllerian hormon (AMH) erkek yönündeki somatik gelişim için gereklidir. İntrauterin 2. aydan itibaren AMH, müller kanalında eksprese edilen AMHRII ile birleşerek etkisini gösterir ve Müller kanalında gerileme olur. Transforme edici büyüme faktörü-β ailesinin bir üyesi olan AMH, erkekte testisin farklılaşmasından puberteye kadar olan dönemde yüksek düzeyde salgılanır (1,18).

fa

82

BÖLÜM 4 • NORMAL CİNSİYET GELİŞİMİ VE CİNSİYET GELİŞİM BOZUKLUKLARI

Gonad

Erkek Yönünde Farklılaşması Erkek YönündeCinsiyet Cinsel Farklla ma Leydig hücreleri

Sertoli hücreleri

D genital yap

ç genital yap

TEST S Testosteron

AMH Testisin ini i MÜLLER •Uterus •Tüpler •2/3 vajen

INSL3 CGRP AMH Androjenler

WOLF 5 alfa redüktaz 2

•Epididim •Duktus deferens •Seminal vezikül

Dihidrotestosteron Genital sinüs

PROSTAT

Genital çknt

GLANS PEN S

Üretral kvrm Labioskrotal i lik

( ) ()

PEN L GÖVDE SKROTUM

Şekil 3. ekil Erkek3. yönde cinsiyet şematik ematik görünümü. Erkek yöndefarklılaşmasının cinsel farklla mann görünümü

Müller kaybolması yaklaşık haftada prostatik utrikul (vaginal poş artığı) gelişimi ile birlikte D kanallarının YÖNÜNDE C NSEL GEL ME: tamamlanır. Wolf kanallarından epididimin farklılaşolur (1). Over farklla mas: ması ise haftalarda başlar. Bunu vas deferensin Testisler fetal gelişim sırasında karın içinde bulunoluşumu izler. Seminal vesiküller vas deferensin son duğu böbreklerin yanındaki konumdan skrotuma inÖnceleri overlerin, XY yoklu unda, pasif olarak geli ti i söylenmekteydi. Oysa günümüzde kısmının genişlemesiyle meydana gelir. Wolf kanalı melidir. Bu iniş, çeşitli fazları içeren kompleks bir süürogenital içine gerekti i açılır (1).anla lm tr Wolf kanallarının fark-hücrelerinin reçfunduszeue.info  Cinsiyet farklılaşmasının başında testis kraniyal aktif sinüs bir sürecin (11). Germ ovaryen yapnn lılaşmasında testosteron etkindir (3). Testosteron 9. ve kaudal bağ ile ürogenital katlantıya bağlıdır. Kraniorganizasyonu ve sürdürülmesi için Germ hücreleri yoksa“kraniyal folikül yaps haftadan itibaren sentezlenmektedir. İlkesastr. dönemlerde yal bağ, asıcıolu amaz. bağ”, kaudal bağ ise “gubernakoryonik gonadotropin (hCG) etkisi ile sentezlenmekkulum” olarak adlandırılır. Testisin inişi transabdomite; üçüncü trimesterde hipotalamo-hipofizer sistem nal ve inguinal olmak üzere iki safhada gerçekleşir. İlk devreye girmektedir. Cinsiyet farklılaşma basamakolarak gerçekleşen transabdominal iniş sırasında kranilarının en önemli kısmı ilk 4 ayda hCG’nin etkisinin yal asıcı bağ geriler, gubernakulum şişer ve testisi aşağı sürdüğü dönemde olmaktadır. Leydig hücrelerinden doğru çeker. Gestasyonun haftaları arası gerçeküretilen testosteron “lokal etkiyle” Wolf kanallarının leşen bu dönemde görev alan iki önemli hormon vardevamlılığının sağlanmasında, testosteronun indirdır: AMH ve INSL3. AMH’nin etkisinin gubernakulum genmesi sonucu oluşan dihidrotestosteron (DHT) ise üzerine olduğu ileri sürülmektedir. INSL3 ise relaksinürogenital sinüs ve dış genital yapının virilizasyonunda benzeri faktör olarak da tanımlanan, insülin benzeri gereklidir (Şekil 3). hormon ailesinin bir üyesidir. Testis gelişiminden kısa 46,XY bireyde ürogenital sinüs, prostat gelişimi ve bir süre sonra Leydig hücrelerinden salınmaya başlar vaginal gelişimin baskılanması yönünde değişmekteve gubernakulumun şişme reaksiyonunu kontrol eder. dir. Müllerian tüberkülün bulunduğu yerde haftaİnmemiş testisli olgularda INSL3 gen mutasyonunun da prostat tomurcuğu görülür. Prostatın olgunlaşması, sık olmayarak saptanabildiği gösterilmiştir (19,20).

BÖLÜM

46,XX CİNSİYET GELİŞİM BOZUKLUKLARI Prof. Dr. Merih Berberoğlu

Fetal androjen fazlalığı

Sınıflandırma ve adlandırmanın değişmesi ile birlikte eski dişi yalancı hermafrodit başlığı altında tartışılan hastalıklara ek olarak, 46,XX cinsiyet gelişim bozukluklarına (CGB) 46,XX gonadal disgenezi, bu genotipteki ovotestiküler CGB’leri de eklenmiştir (1). Buna karşın bu başlık altında Tablo 1’de listesi verilen virilize dişi nedenleri tartışılmıştır. Gonadal disgeneziler ve ovotestiküler CGB ayrı başlıklar altında irdelenmiştir.

Kuşkulu genital yapının en sık nedeni fetal yaşamdaki cinsiyet steroidleri biyosentezinde yetersizlikle sonuçlanan sentez basamaklarındaki enzim eksiklikleridir. Fetal yaşamda steroid sentezinde rol alan enzimler plasenta, gonadlar ve adrenal bezde eksprese olurlar. Fetal adrenal bezler büyük miktarlarda dehidroepiandrostenedion ve sülfatı (DHEAS) üretir. Üretilen DHEAS fetal adrenal ve karaciğerde 16 beta hidroksilasyona uğrar. Plasentada ise aril sülfataz C ile tekrar DHEA haline döner. Aril sülfataz eksikliği X’e bağlı resesif iktiyozis nedenidir (2). Plasentada daha potent androjenler olan androstenedion ve testosterona çevrilirler. Bunlarda önce östrona sonrada östrodiole çevrilirler. Androjen substratlarından da östriol oluşur. Fetal adrenal fetal zon ve erişkin zon olarak iki zondan oluşur. Fetal zon ağırlıklı olarak DHEA sentezler. Plasenta 17alfahidroksilaz/17,liyaz içermediğinden fetal zonun esas görevi plasental östrojen biyosentezi için substrat oluşturmaktır. Doğumu takiben farklılaşan erişkin zon esas olarak kortizol biyosentezinden sorumludur. Onuncu gestasyon haftasından itibaren adrenal bezler DHEAS salgılamaya başlar ve hipotalamus-hipofiz-adrenal eksende fonksiyoneldir. Steroid hormon sentez basamakları ve enzimler Şekil 1’de verilmiştir. Virilizan konjenital adrenal hiperplazide steroid sentezinde eksikliğe neden olan enzimlerin gen mutasyonları 3 beta-hidroksisteroid dehidrogenaz tip 2 (HSD3B2), hidroksilaz (CYP21A2) ve 11 beta-hidroksilaza (CYP11B1) aittir. Enzim eksikliği sonucunda yetersiz kortizol sentezi, negatif geri bildirimin bozulmasına, ACTH artışına ve enzim basamağının gerisinde kalan steroid metabolitlerinde artışa neden olur. Hasta-

Tablo 1. Virilize dişi nedenleri A) Androjen fazlalığı 1. Fetal a) hidroksilaz eksikliği (CYP21) b) 3 beta hidroksisteroid dehidrogenaz 2 (HSD3B2) c) beta hidroksilaz eksikliği (CYP11B1) d) P oksidoredüktaz eksikliği (POR) 2. Fetoplasental a) Plasental aromataz eksikliği (CYP19) b) P oksidoredüktaz eksikliği (POR) 3. Maternal a) Maternal virilizan tümörler b) Androjenik ilaçlar B) Gonadal (Ovaryen) gelişim bozuklukları 1. Gonadal disgenezi 2. Ovotestiküler CGB 3. 46,XX testiküler CGB C) Diğer 1. Sendromik bozukluklar (Kloakal anomaliler) 2. Müllerian ageneziler (MURCS) 3. Uterus anomalileri 4. Vaginal atrezi (McKusick-Kaufman sendromu) 5. Labial adezyon 6. Çevresel endokrin bozucular 97

98

BÖLÜM 4 • NORMAL CİNSİYET GELİŞİMİ VE CİNSİYET GELİŞİM BOZUKLUKLARI

Tablo 2. Virilizan konjenital adrenal hiperplazide klinik bulgular Enzim Tipi

Defektif gen

Kromozom İnsidans

İlk bulgu

Kuşkulu genitalya

Yüksek metabolit

Diğer bulgular

hidroksilaz eksikliği

CYP21

6p

Akut adrenal kriz

Dişi fetusta

17OHP

-

11β-hidroksilaz eksikliği

CYP11B1

8q

Akut adrenal kriz

Dişi fetusta

DOC, deoksikortizol

Hipertansiyon

3β-hidroksilaz eksikliği

HSD3B2

1p

Nadir

Akut adrenal kriz

Her iki cinsiyette de

DHEA, 17Δ5pregnenolon

Adolesanda PKOS

POR eksikliği

POR

7q

Nadir

Değişken

Her iki cinsiyette de

17OHP

İskelet bulguları±

Plasental aromataz eksikliği

Aromataz

15q

Nadir

Virilizasyon

Dişi fetusta

Testosteron androstenedion

Maternal virilizasyon

lığın klinik bulgularına glukokortikoid ve mineralokortikoidlerin değişik derecelerdeki eksikliği ve androjen fazlalığı neden olur. Enzim eksikliğinin derecesi klinik tablonun şiddetini belirler. Tablo 2’de konjenital adrenal hiperplazinin klinik bulguları verilmiştir.

hidroksilaz eksikliği En sık görülen tiptir. Olguların %’ini oluşturur. Bu enzimin geni (CYP21A2) HLA sınıf 3 bölgesinde

�ekil 1. Steroid hormon sentez emas�

Şekil 1. Steroid hormon sentez şeması.

6p’de bulunur (3). Etnik kökene göre insidansı ile arasında değişmektedir (4). Bu enzimin eksikliğinde zona fasikülatada glukokortikoid sentezinde hidroksiprogesteron (17OHP) deoksikortizole, zona glomerülozada ise progesteron deoksikortikosterona dönüşemez (Şekil 1). Artan metabolit OHP, DHEA, DHEAS ve androstenediona dönüşür. Bunun sonucu artan androjen 46,XX dişi fetusta genital köprüde virilizasyona yol açar (Şekil 2). Ayrıca 17OHP arka kapı yolağı olarak isimlendirilen farklı

BÖLÜM • 46,XX CİNSİYET GELİŞİM BOZUKLUKLARI

Tablo 3. Enzim aktivitelerine göre 21 hidroksilaz gen mutasyonları Enzim aktivitesi

Hastalığın seyri

%0 Ağır (Klasik)

Mutasyon Gen delesyonu, büyük gen dönüşümü, 3. ekzonda 8 bp’lik delesyon, ekzon 6 cluster mut., F+t, QX, RV

%1

A/C G (İntron 2 ayıklanma [splicing] bölge mutasyonu) (IVS2)

%

IN

%

Orta (Non klasik)

P30L, VL, PS

bir yolla da dihidrotestosterona (DHT) dönüşür (5). Arka kapı yolağı 17OHP’nin 5α pregnaneα-o, diona dönüşüm için 5 α-redüksiyonunu içerir. Bunun sonucu büyük oranda androstenediol oluşumudur ki, androstenediol 3α-redüksiyon için DHT’a dönüşümde substrat rolü oynar (Şekil 3). Fetal yaşamda 17OHP’nin birikmesine yol açan CYP21A2, CYP11B2 veya p oksidoredüktaz (POR) mutasyonları hep bu

kil 2. Virilizasyon Skorlamas Evre

Fenotip

Evre

0

III

I

IV

II

V

Fenotip

PRADER SKORLAMASI Şekil 2. Virilizasyon skorlaması.

99

arka yolağı kullanarak DHT düzeyinde artışa neden olur (6). Klasik OHD eksikliğinde CYP21 geninin her iki allelinde de ağır mutasyonlar vardır. Tablo 3’te enzim aktivitelerine göre 21 hidroksilaz gen mutasyonları verilmiştir. Enzim aktivitesi %1’den az olan olgularda hastalığın seyri ağırdır. Tuz kaybı bulguları ile sonuçlanır. Enzim aktivitesinin derecesi %1–11 arasında olan olgularda aldosteron sentezlenebilir ve basit virilizan tip ortaya çıkar (7). Bu olgular normal koşullarda tuz kaybı bulguları göstermezler ancak araya giren stres durumlarında sürrenal kriz riski ile karşı karşıyadırlar. Nonklasik formlu hastalarda ise her iki allelde iki hafif mutasyon veya bir allelde ağır ve diğerinde hafif mutasyon taşımaktadır. Bu tip hastalar “bileşik heterozigot” olarak tanımlanırlar. Enzim eksikliğinin derecesi % arasındadır (7). Günümüze kadar ’den fazla mutasyon tanımlanmıştır (8). Tablo 2’de enzim aktivitesine göre en sık görülen CYP21 gen mutasyonları gösterilmiştir.

Klinik bulgular Kuşkulu genitalya klasik formda 21 OHD eksikliğinde 46,XX olgularda ana bulgudur. Altıncı gebelik haftasından itibaren yüksek androjene maruz kalan genital

BÖLÜM

ERKEN PUBERTE Prof. Dr. Gönül Öcal

Sekonder cinsiyet özeliklerinin belirginleştiği yaşın, bu özelliklerin normal popülasyonda görülmeye başladığı yaş ortalamasından standart sapmadan (SD) daha öne kayması erken puberte olarak yorumlanmaktadır (). Bu sınır yakın zamana dek kızlar için 8 yaş, erkekler için 9 yaş olarak bilinmekte iken, gözlemler bu yaşın daha erkene kaydığını göstermektedir (). Günümüzde düzelen sosyo-ekonomik ve beslenme koşullarına paralellik göstererek normal puberte daha küçük yaşlarda başlamaktadır. Pubertenin başlaması tanımında kızlarda Tanner evre II meme gelişimi, erkeklerde testis volümünün 4 ml’nin üstüne çıkması esas alınmaktadır. Tanımlamalarda pubertal evrenin derecesi ve bulguların ilerleme hızı da dikkate alınmalıdır. Rosenfeld ve arkadaşları pubertal evreyi dikkate alarak kızlarda meme gelişiminin 8 yaştan, pubik kıllanmanın yaşından, menarşın yaşından önce başlamasını erken puberte olarak tanımlamaktadır (9). Styne ve arkadaşları erkeklerde P2 puberteye 9 yaşından, P3 puberteye 10 yaşından önce ulaşmayı erken puberte olarak değerlendirmektedirler (8). Son yıllarda pubertal bulgular kızlarda 7 yaşından, erkeklerde 9 yaşından önce başlamışsa erken puberte; kızlarda yaş arasında, erkeklerde yaş arasında başlamışsa erkene kaymış puberte (gri bölge) olarak adlandırılmaktadır (6,10,11,16,17). Erkene kaymış (erkence) puberte parafizyolojik bir durum olarak kabul edilmekte, olguların yakın izlemi önerilmektedir. Erken puberte gonadotropin bağımlı erken puberte (gerçek erken puberte, santral erken puberte, komplet erken puberte) ve gonadotropin-bağımlı olmayan erken puberte (yalancı erken puberte, periferik erken puberte, inkomplet erken puberte) olmak üzere iki ana gruba ayrılmaktadır (9,10,17). Prematür telarş ve prematür adrenarş normal varyant erken puberte olarak

adlandırılmaktadır. Prematür menarş daha önceleri normal varyant grup içinde ele alınıyorsa da bu listeden çıkarılmıştır (9,17). Pubertal jinekomasti ise bazı kitaplarda normal varyant puberte içinde yer almakta ise de bu durumun bir erken puberte varyantı olarak ele alınması tartışılabilir (9,17). Erken puberte nedenleri Tablo 1’de verilmiştir.

Tablo 1. Erken puberte nedenleri I. GONADOTROPİN BAĞIMLI (Komplet -Gerçek, Santral) • İdiyopatik (sporadik, ailesel) • Organik • Kraniyal tümörler (optik glioma, astrositoma ve diğerleri) • Hipotalamik hamartom • Statik ensefalopati (post enfeksiyöz, postanoksik, posttravmatik) • Granülomatöz lezyonlar • Yapısal anomaliler (septa-optik displazi, hidrosefali, meningomiyelosel) • Nörokütanöz sendromlar (tuberoskleroz, nörofibromatoz) • Hipotiroidi • Düşük doz kraniyal ışınlama • Dismorfik sendromlar (Kabuki make-up S., RusselSilver S., Williams S.) • Nonketotik hiperglisinemi II. GONADOTROPİN BAĞIMSIZ ERKEN PUBERTE (Yalancı-Periferik Erken Puberte) III. KOMBİNE ERKEN PUBERTE IV. NORMAL VARYANT PUBERTE • Prematür Telarş • Prematür Pubarş • Jinekomasti?

BÖLÜM 6 • NORMAL PUBERTE VE PUBERTE BOZUKLUKLARI

gösteren erkene kaymış (erkence) puberte, hızlı ilerleme gösteren idiyopatik erken puberte ve hızlı ilerleme gösteren organik erken puberte olarak ayrılmaktadır. İdiyopatik GEP’te GnRH nöronal şebekede intrensek bir defekt sonucu trans-sinaptik/astroglial kontrolden çıkma söz konusudur. İdiyopatik GEP özellikle kızları tutan bir disfonksiyondur, sporadik ya da ailevi olabilir (Şekil 1). Olguların bir kesiminde GnRH nöronlarının moleküler olarak uyarıcı sistemlere aşırı yanıtı ve otonomik fonksiyon kazanımı da söz konusu olabilir. Kisspeptin reseptöründeki (GPR54) aktive edici mutasyonlar gonadotropin-bağımlı erken puberte nedeni olabilmektedir (). Kiss protein oluşumunda rolü olan Nörokinin B genindeki aktive edici mutasyonlar da GEP’e yol açabilmektedir. Ayrıca sürrenal, hipotalamus-hipofiz ve gonad gelişiminde yeri olan DAX1 geni pubertal regulasyonda önemli rol oynamaktadır. DAX1 gen mutasyonları değişik derecelerde surrenal yetmezlikle beraber hipogonadotropik hiŞekil 1. Hızlanmış somatik gelişim, prematür telarş, prematür pubarş, vajinal pogonadizme yol açarken bazı olgularda kanama gösteren iki yaşında idiyopatik GEP’li bir olgu. santral erken puberte de tanımlanmakta ekil 1. Hzlanm somatik geli im, prematür telar , prematür pubar , dır (24). vajinal kanama gösteren iki ya nda idiyopatik GEP’li bir olgu Organik nedenlerle ya da işlevsel olarak baskıdan kurtulan GnRH nöronları GONADOTROPİN-BAĞIMLI ERKEN epizodik LHRH salgılamaya başlamakta ve buna yanıt PUBERTE olarak özellikle LH predominant pulsatil hipofizer gonadotropin salınımı oluşmakta ve gonadlar uyarılmakHipotalamus-hipofiz-gonad ekseninin işlevsel olarak tadır. ya da organik bir patoloji sonucu erken olgunlaşmasıdır. Gerçek erken puberte (GEP) hipotalamik puls Gerçek Erken Puberteye Yol Açabilen jeneratörünün prematür reaktivasyonu sonucu oluşan Başlıca Organik Patolojiler fizyolojik olarak normal, ancak kronolojik olarak erken (1,2,5,,,) pubertedir (). Pubertal bulguların her zaman hastanın cinsiyetine uygunluğu ve HHG ekseninin kompPineal tümörler ve kistler, astrositoma, kiazmatik ve let aktivasyonu söz konusu olduğundan bu tür puberte hipotalamik gliomlar, germinomlar, ependimoma, “komplet izoseksüel erken puberte” olarak da adlandıhipotalamik hamartomlar (Şekil 2), granülomatoz lezrılmaktadır. yonlar, beyinde genel disfonksiyona yol açan neden Gerçek erken puberte, GnRH nöronları üzerindeki ler (düşük doz kafa ışınlaması, travmalar), doğumsal santral baskılayıcı sistemlerin etkinliğini yitirmesi ve beyin malformasyonları (hidrosefali, araknoid kistler uyarıcı sistemlerin ön plana çıkması sonucu oluşmak[Şekil 3], suprasellar kistler, nöral tüp defektleri [Şekil tadır (8,15,17). Bu değişimi kraniyal organik lezyon4], septooptik displazi, boş sella), ensefalit/menenjit lar ya da, yapısal anomaliler (organik GEP, nörojenik sekelleridir. Yineleyen cinsel tacize uğrayan çocukGEP) oluşturabildiği gibi, tamamen işlevsel bir disrelarda, gelişmekte olan ülkelerden evlatlık alınan çogülasyon (idiyopatik GEP) sonucu da gelişebilmektedir cuklarda GEP sıklığının arttığı bildirilmektedir (29). (Tablo 1). Gonadotropin-bağımlı erken puberte yapıMetabolik bir hastalık olan nonketotik hiperglisinemi sal erken puberte olarak da adlandırılan yavaş ilerleme

ekil 2. Hipotalamik hamartomlu 4 ya ndaki gerçek erken puberteli bir olguda klinik bulgular ekilve 2. MRG Hipotalamik hamartomlu 4 ya ndaki gerçek erken puberteli BÖLÜM bir • ERKEN PUBERTE olguda klinik ve MRG bulgular

Şekil 2. Hipotalamik hamartomlu 4 yaşındaki gerçek erken puberteli bir olguda klinik ve MRG bulguları.

GEP ile birliktelik gösterebilmektedir. Organizmada geniş göz çizgisi, hipertelorizm, üçgen şeklinde kaşbiriken glisin maddesi LHRH nöronları için uyarıcı lar, uzun filtrum, renal anomaliler, prematür telarş, bir amino asit olan glutamatın (Glu) ön maddesidir. başlıca klinik özellikleridir (Şekil 5). Tip I nörofibGlutamat artımı HHG sistemini aktive edebilmektedir romatozis (NFM) otozomal dominant kalıtımla ge(28). çen doğumda bir görülen, deride sütlü-kahve Gerçek puberte prekoks bazı dismorfik sendromlekeleri, koltuk altında çillenme (Crown belirtisi), larla birliktelik gösterebilmektedir (9,15,17,). gözde Lisch nodülleri (iris hamartomu), olguların bir Silver-Russel sendromu, Kabuki make-up sendrokesiminde mental gerilik ve yaygın nörofibrom gelimu, Williams-Beuren sendromu bu özelliği gösteşimine eğilimle karakterize bir hastalıktır (26). Tip 1 ren sendromlardır. Williams Beuren sendromu 7. NFM’li yetişkinlerde en sık rastlanan endokrinopati kromozomun uzun kolunda hemizigot mikrodelesfeokromositoma iken, çocuklarda GEP ve BH eksikliyonla karakterize genetik bir bozukluktur. Tipik yüz ğidir. Olguların yaklaşık yarısında ekil 3. Üç ya ndaki bir olguda büyük bir araknoid kiste ba l gerçek erken hipotalamik gliom görünümü, puberte psikomotor gelişme geriliği, aşırı dostça asemptomatik kalmakta tanı cilt lekeleri ve GEP ile ekil 3. Üç ya ndaki bir olguda araknoid kiste ba l gerçek erken davranış biçimi, supravalvüler aort büyük stenozu,birrenal konulmaktadır. Özellikle optik kiazmadaki gliomlar puberte anomaliler ve radio-ulnar sinostoz sendromun başlıGEP nedeni olmaktadır. ca özellikleridir (30,31). Kabuki make-up sendromu Gerçek erken pubertenin en önemli organik neJapon Kabuki sanatçılarının makyajlarını andırır yüz denlerinden biri hipotalamik hamartomlardır (35görünümü ile karakterizedir (). Büyük kulaklar 39). Santral sinir sisteminin bir malformasyonu olan

Şekil 3. Üç yaşındaki bir olguda büyük bir araknoid kiste bağlı gerçek erken puberte.

BÖLÜM

HİPOGONADİZM Prof. Dr. Pelin Bilir

Erkeklerde testis, kızlarda over dokularının primer ya da sekonder nedenlere bağlı olarak yeterli düzeyde hormon salgılayamaması sonucu gelişen tabloya hipogonadizm denir. Etiyolojik nedene ve başlangıç zamanına göre klinik bulgular farklılık göstermektedir. Pubertenin başlaması ve ilerlemesi sağlıklı çalışan bir hipotalamus-hipofiz-gonad ekseninin varlığına bağlı olduğundan etiyolojik nedene göre olgular gecikmiş puberte ile de başvurabilmektedir. Puberte normalde kızlarda , erkeklerde yaşlarında başlamakta ve ortalama ± yılda tamamlanmaktadır, ortalama menarş yaşı ± yaştır. Kızlarda 13 yaşından sonra meme tomurcuklanmasının (T2) olmaması, erkeklerde ise 14 yaşından sonra testis volümünün 4 ml’ye ulaşmaması durumunda gecikmiş puberteden söz edilir. 16 yaşını bitirmiş bir kız çocukta menarşın olmaması ya da telarşın başlamasından 3 yıl sonra menarşın hala gerçekleşmemiş olmasına primer amenore denir (). Hipogonadizm; etiyolojisinde rol oynayan etkenin bulunduğu düzeye göre hipogonadotropik hipogonadizm ve hipergonadotropik hipogonadizm olmak üzere iki ana grupta incelenmektedir. Hipotalamo-hipofizer ekseni ilgilendiren patolojiler sonucunda hipogonadotropik hipogonadizm gelişirken, primer gonada bağlı nedenlerde hipergonadotropik hipogonadizmden söz edilir.

Tablo 1. Hipogonadotropik Hipogonadizm Nedenleri Hipotalamik Nedenler: • GnRH ilgili gen mutasyonu (GNRH1 mutasyonu) • GnRH nöronların migrasyonu ile ilgili gen mutasyonları (KAL1, FGF8, FGFR1, PROK2, PROKR2, NELF, CDH7) • GnRH sekresyon bozuklukları (GPR54/KISS1R, TAC3, TACR3) • GnRH reseptör bozukluğu • Leptin ve/veya leptin reseptör bozuklukları • SF1 ve DAX1 mutasyonları Hipofizer Nedenler: • Hipofiz bezi gelişim bozuklukları (boş sella, doğumsal orta hat defektleri vb.) • LHb/FSHb reseptör gen mutasyonları • İntrakraniyal yer kaplayan lezyonlar (malign/benign tümörler: kraniofaringeoma, prolaktinoma, metastatik karsinomlar vb.) • Granülamotöz hastalıklar (tüberküloz, sarkoidoz, Langerhans hücreli histiyositoz vb.) • Vasküler anomaliler • Radyoterapi • Travmalar/hipofiz sapı kesileri (doğum travmaları vb.) • Sheehan sendromu (postpartum hipofizer nekroz) Fonksiyonel Nedenler: • Ağır seyirli kronik sistemik hastalıklar (kistik fibroz, astım, kronik böbrek yetmezliği, orak hücre hastalığı, hipotiroidi, Cushing sendromu vb.) • Beslenme yetersizlikleri (anoreksiya nevroza, blumia, malnutrisyon, ani hızlı kilo kayıpları vb.) • Ağır stres • Yoğun egzersiz • Metabolik hastalıklar (Gaucher hastalığı) • İyatrojenik Sendromlarla birlikte: Laurence-Moon-Biedl sendromu, Prader- Willi sendromu, Gordon-Holmes spinoserebellar ataksi, CHARGE birlikteliği (kolobom, doğumsal kalp hastalığı, koanal atrezi, büyüme ve gelişme geriliği, sağırlık, genital hipoplazi) Diğer İdiyopatik

Hipogonadotropik Hipogonadizm (HH) Doğumsal HH heterojen bir grubu içerir. Doğumda erkek bebeklerde sıklıkla mikropenis (gerili penis boyu < cm) ve inmemiş testis görülürken, kızlarda klinik bulgu yoktur. Edinsel hipogonadotropik hipogonadizm ise pubertenin hiç başlamaması/gecikmesi ve

BÖLÜM 6 • NORMAL PUBERTE VE PUBERTE BOZUKLUKLARI

Tablo 2. Hipogonadotropik hipogonadizmle giden genetik bozukluklar ve eşlik eden klinik bulgular Gen

Lokus

Kalıtım

Eşlik Eden Bulgular

KAL

Xp22

X’e bağlı

Anosmi, renal agenezi, sinkinezi, yarık damak/dudak, okülomotor/ görsel-uzaysal bozukluk, barsak malrotasyonu

FGFR1

8p

OD

Yarık damak; diş agenezisi; sinkinezi

Leptin/R

7q31/1p31

OR

Obezite

PC1

5q

OR

Obezite; hipokortizolemi Yarık damak; korpus kallosum agenezisi; metakarplarda füzyon

GPR54

19p

OR

GNRHR

4q21

OR

HESX1

3p21

OR

LHX3 (Lim-homeodomain factor)

9q34

OR

ACTH dışındaki diğer hormonların eksikliği; servikal omurga rijiditesine bağlı baş-boyun hareketlerinde rotasyon anomalisi; mikropenis ve kriptorşidizm, gecikmiş puberte

PROP1 (Prophet of Pit1)

5q35

OR

Panhipopitüitarizm (büyüme hormonu ve TSH eksikliği sıklıkla eşlik eder)

FSH b

11p13

OR

LH ↑ (+)

OD

Septooptik displazi, kombine hipofizer hormon yetmezlikleri (de Morsier sendromu) İzole BH eksikliği

LH b

19q13

OR

LH ↑(biyoinaktif ); FSH ↑

SF1

9p33

OD/OR

Primer adrenal yetmezlik, XY, uterus (+)

DAX1

Xp21

X’e bağlı

Primer adrenal yetmezlik; bozulmuş spermatogenez

infertilite ile giden bir klinik tablodur. Tümör, travma, radyoterapi gibi edinsel nedenlere bağlı gelişebileceği gibi hipotalamo-hipofizer eksenin gelişiminde rol oynayan genetik bozukluklara bağlı olarak da görülür. İster edinsel isterse doğumsal nedenlerle gelişsin, her durumda da hipotalamo-hipofizer eksenden gonadal uyarı yapılamamaktadır. Tablo 1’de hipogonadotropik hipogonadizm nedenleri verilmiştir (). Tek gen mutasyonlarına bağlı bu bozukluklarda, HH yanı sıra diğer hipofizer hormon yetmezlikleri ile birlikte panhipopitüitarizm tablosu da ortaya çıkabilir. GnRH salınımında ve etkisinde bozukluk; anormal gonadotropin salınımı gibi bozuklukların yanı sıra ek başka bulgular da (adrenal yetmezlik, yarık damak vb.) görülebilir. Tablo 2’de literatürde tanımlanmış olan genetik bozukluklar ve eşlik eden klinik bulgular verilmiştir. İntrauterin dönemde GnRH salgılatan nöronların, olfaktor sinirlerle birlikte hipotalamusa göçü KAL gen ve anosmin-1 tarafından yapılmaktadır. Ayrıca anosmin-1 Purkinje hücrelerinin oluşumunda da eksprese olmaktadır. Bu genlerin mutasyonlarında Kallman sendromu gelişir. Hiposmi/anosmi ile birlikte hipogonadotropik hipogonadizm görülür. En sık görülen nedenlerdendir (8). Son yıllarda KAL1 geninin yanı sıra FGF8, FGFR1, PROK2 ve PROKR2 genleri de sorumlu

tutulmaktadır (). Topaloğlu ve ark. (12) tarafından FGF8 ve CHD7’nin de sorumlu olduğu bildirilmiştir. Puberte gecikmesi, sinkinezi, renal agenezi, görsel anormallikler ve orta hat defektleri de bildirilmiştir. Bu olguların puberte indüklemesine yanıt verdikleri gözlemlenmiştir (). Ön hipofizin gelişiminde rol oynayan HESX1, LHX3, PROP1 gen mutasyonları da hipogonadotropik hipogonadizme yol açmaktadır (17). SF1 geni erkek cinsiyet farklılaşmasında, Mülleryen kanalın regresyonunda; steroidogeneziste, testislerin inişinde ve gonadotropinlerin fonksiyonlarında rol oynamaktadır. SF1 gen mutasyonlarında adrenal yetmezlikle birlikte hipogonadotropik hipogonadizm bildirilmiştir (18,19). DAX1 hipotalamus ve hipofizer gonadotroplarda eksprese olmaktadır. DAX1 gen mutasyonlarında X’e bağlı konjenital adrenal hipoplazi ve hipogonadotropik hipogonadizm bildirilmiştir (20,21). Hızlı kilo kayıpları ve obezitede etkilenen leptin düzeyleri hipotalamo-hipofizer ekseni bozmaktadır. Erişkin erkek obez olgularda infertilite bildirilmiştir (22,23). Kronik sistemik hastalıklar, radyoterapi, doğum travmaları, infiltratif hastalıklara sekonder olarak da gelişebilir. Sheehan sendromu postpartum dönemde

BÖLÜM • HİPOGONADİZM

hipofizer nekroz sonucu gelişir. Adolesan gebelik sonrasında akılda tutulması gereken nedenlerden biridir. Kan hastalıkları nedeniyle yoğun kan transfüzyonlarına bağlı demir yüklenmesi de yine hatırda tutulması gereken nedenlerden biridir. Prolaktinomada yüksek prolaktin düzeylerinin baskılayıcı etkisi ve tümörün kitlesel etkisi ile de hipogonadotropik hipogonadizm gelişebilir (1,2,7,23). Hipogonadotropik hipogonadizm sendromlarla da birliktelik gösterebilmektedir. Bu nedenle olguların değerlendirilmesi sırasında eşlik eden anomaliler dikkate alınmalıdır. Laurence-Moon-Biedl sendromu, PraderWilli sendromu, CHARGE birlikteliği (kolobom, doğumsal kalp hastalığı, koanal atrezi, büyüme ve gelişme geriliği, sağırlık, genital hipoplazi) öncelikli olarak hatırda tutulmalıdır (). İdiyopatik olguların büyük bir çoğunluğunda ailevi öykü bulunur. Genetik değerlendirmelerin gelişmesi ile bu olgularında gen tanımlarının da ileride aydınlığa kavuşması kaçınılmazdır (16).

Tablo 4. Erkeklerde Hipergonadotropik Hipogonadizm Nedenleri Kromozom anomalileri • Klinefelter (47,XXY mozaik varyantları) • Miks gonadal disgenezi(46,XY/ 45X) Gonad gelişim anomalileri • Testiküler disgenezi (SRY, SOX9, SF1, WT1, DMRT, ARX) Sendromlar • Noonan sendromu • Robinow sendromu Steroid sentez/Etki problemleri • LH direnci • SF-1, StAR, CYP11a Diğer • Vanishing testis • Kriptorşidizm • Sertoli-cell-only sendromu • Radyoterapi • Kemoterapi • Orşit • Siroz • Kronik böbrek yetmezliği • Travma

Hipergonadotropik Hipogonadizm: Primer Gonadal Yetmezlik Kromozomal, sendromik, steroid sentez bozuklukları ya da ikincil hastalıklara, travmaya bağlı olarak gonad-

Tablo 3. Kızlarda hipergonadotropik hipogonadizm nedenleri Kromozom anomalileri • Turner sendromu (45,X ve mozaik varyantları) • Miks gonadal disgenezi (46,XY/45X) Gonad gelişim anomalileri ve sendromlarla birlikte • Ovaryen disgenezi • Perrault sendromu • Maximilian sendromu • Quayle-Copeland sendromu • Pober sendromu • Malouf sendromu • Diğer Steroid sentez ve etki bozuklukları • FSH/LH direnci • Psödohipoparatiroidizm tip 1a • (46XX)-SF-1 StAR, CYP 11a, • CYP 17, aromataz (46XY)-HSD17B2, • ADS (androjen duyarsızlığı sendromu, SRD5A2 (5-alfa redüktaz eksikliği) Rezistan over sendromu Diğer • Otoimmün hastalıklar • Hiperandrojenizm/PKOS • Radyoterapi • Kemoterapi • Travma

ların primer olarak etkilenmesi sonucu gelişir. Hipotalomo-hipofizer eksen çalışmakta, ancak gonadlardan yanıt oluşmamaktadır. Parsiyel ya da inkomplet olgularda puberte başlasa da tamamlanamaz. Gonadotropin düzeyleri, özellikle FSH düzeyleri çok yüksek bulunur. Etiyolojik nedene ve cinsiyete göre kuşkulu genitalya, adrenal yetmezlik tabloya eşlik edebilir. Kızlarda ve erkeklerde farklı olarak ele alınmasını gerektiren sendromlara da (Turner sendromu, Klinefelter sendromu gibi) bağlı olabileceği için Tablo 3 ve Tablo 4’te kız ve erkek olarak iki ayrı grup halinde verilmiştir. Kızlarda Turner sendromu en sık rastlanılan hipergonadotropik hipogonadizm nedenidir. Yaklaşık canlı kız doğumda bir görülür. X kromozomunun tam ya da kısmi kaybı söz konusudur. Prenatal ultrason ile gelişme geriliği saptanan fetusta intrauterin tanı koyulabildiği gibi doğumdan sonra puberte yokluğu/ gecikmesi, kısa boy, yele boyun, aort koarktasyonu, atnalı böbrek, multipl nevüsler, skolyoz, kubitis valgus, otoimmün hastalıklarla başvurabilir. Overler genellikle bant şeklinde görüntülenir (27). Erkeklerde ise Klinefelter sendromu hipergonadotropik hipogonadizmin sık görülen nedenlerindedir. X kromozomu fazlalığı (47,XXY ve varyantları) ile karakterizedir. Uzun boylu, önikoid yapıda olan bu erkeklerde testis işlevleri puberteyi başlatmasına rağmen tamamlanması genellikle mümkün olamamakta-

BÖLÜM 6 • NORMAL PUBERTE VE PUBERTE BOZUKLUKLARI

dır. Çocukluk çağında ufak sert testisler, hipospadias, öğrenme bozuklukları, davranış problemleri ile tanı alabilirler. Pubertede jinekomasti yetersiz virilizasyon dikkat çekicidir. Erişkin yaşlarda libido yokluğu ve osteoporoz nedeni ile yapılan androjen replasman tedavileri ile jinekomasti daha da ağırlaşabilir. Cerrahi yaklaşımlarla bu problem çözülebilir. İnfertilite bu olgularda intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu ile çözülebilmekteyse de kromozomal anomali riskleri açısından dikkatli olunmalıdır (28). Steroid etki ve sentez bozukluklarında da hipergonadotropik hipogonadizm bildirilmiştir ().

dirilebilir. Erkek olguda primer gonadal yetersizlik düşünülüyorsa hCG testi ile denetlenebilir. FSH, LH yüksekliğinde hipergonadotropik hipogonadizmin ayırıcı tanıları üzerinde durulmalıdır. Karyotip analizi pelvik görüntüleme yapılmalıdır. Hipogonadotropik hipogonadizm düşünülen olgularda FSH, LH değerleri düşük bulunur. Bu olgularda olası kraniyal patolojilerin ayırıcı tanısı açısından kraniyal ve sella MRG yapılmalı, olfaktor bölge mutlaka görüntülenmelidir. Eşlik eden diğer hipofizer hormonlar da denetlenmeli, prolaktin düzeyleri saptanmalıdır. Osteoporoz varlığı açısından kemik mineral yoğunluğu değerlendirilmelidir.

Klinik Bulgular ve Yaklaşım

Tedavi

Etiyolojik nedene bağlı olarak klinik yakınmalar çok geniş bir spektrum göstermektedir. Kızlarda meme gelişiminin olmaması, primer amenore, boy kısalığı başvuru yakınması olarak sıklıkla gözlenirken erkek olgularda androjen sentezi de etkilendiği için yenidoğan döneminde kuşkulu genitalya, mikropenis, inmemiş testisle başvurulabilir ve ergenlik döneminde puberte başlamaması/duraklaması, jinekomasti, mikropenis, önikoid yapı ile gelebilirler. Başvuru sırasında aile öyküsü değerlendirilmeli, benzer bireylerin varlığı sorgulanmalıdır. Doğum öyküsü (doğum ağırlığı, prezentasyon şekli, yenidoğan döneminde hipoglisemi varlığı vb) mutlaka irdelenmelidir. Kronik sistemik hastalık, tekrarlanan tedaviler, otoimmün hastalıklar, geçirilmiş kazalar, operasyonlar, radyoterapi ve kemoterapi sorgulanmalıdır. Koku alma problemi mutlaka irdelenmeli, başlamışsa puberte başlangıç yaşı öğrenilmelidir. Beslenme öyküsü, egzersiz alışkanlıkları, psikolojik değerlendirmesi (anoreksiya nervosa, blumia açısından ve stres açısından) dikkatli bir şekilde incelenmeli ve sonrasında antropometrik değerlendirmesi yapılmalıdır. Genital muayene çok özenli yapılmalı mikropenis, gonad palpasyonu dikkate alınmalıdır. Eşlik edebilecek olası sendromlar açısından hasta soyularak tüm sistemik muayene yapılmalıdır. Yapısal gecikmeleri ayırt etmek amacı ile mutlaka kemik yaşı değerlendirmesi yapılmalıdır. Primer amenore ile gelen olgular da Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser sendromu da (vajen ve uterus agenezisi, MURCS: mülleryen kanal aplazisi, renal agenezi/ektopisi, servikal somit displazi) akla gelmelidir. Hematokolpos açısından dikkatli olunmalıdır (32). Hipogonadizm düşünülen olgularda sabah LH, FSH kızlarda östrojen erkeklerde testosteron düzeyleri ölçülmelidir. FSH, LH yüksekliği görülen olgularda gerekirse LHRH testi ile gonadotropin yanıtları değerlen-

Öncelikle altta yatan etiyolojik neden saptanmalı ve intrakraniyal bir kitle ya da enfeksiyon gibi nedenler söz konusu ise bunların da tedavisi ilgili bölümlerle birlikte planlanmalıdır (33). Tedavi planı esnasında osteoporoz, boy gelişimi ve psikososyal etmenler göz ardı edilmemeli, gerekirse olgular bu yönlerden de denetlenmelidir. Hormonal tedavisi ise olgunun yaşına göre boy kazancı da hesaplanarak düşük doz östrojen tedavisiyle (2 µg/gün etinil östradiol) başlanmalıdır. Altı aylık sürelerle doz artırımı yapılmalıdır. Yeterli meme gelişimi sağlandıktan sonra progesteron da tedaviye eklenilerek siklik tedaviye geçilmelidir. Bu siklik tedavi sadece menstrüasyonların sağlanması amacı ile değil aynı zamanda olası neoplazik gelişimlerinde önlenmesi amacı ile verilmelidir. Osteoporozun gelişimi ve önlenmesi açısından da önem taşımaktadır. Turner sendromu söz konusu olduğunda büyüme hormonu tedavi şemasına eklenmeli ve boy kazancına göre östrojen replasman tedavisi hasta için en uygun olan zamanda ilave edilmelidir. Turner sendromlu olgularda östrojen tedavisine başlama yaşı tartışmalıdır, olguların boy kazancına göre 14 yaşa kadar beklenebileceğini savunan görüşler vardır. İnfertilite tedavisi ise hCG veya hMG/FSH ile planlanabilir (27). Erkeklerde yaşlarında tedavi başlanmalıdır. Üreteral uzunluk ve penil boyutlar açısından da hastalar dikkatli izlenmelidir. Testosteron enantat mg ayda bir enjeksiyonlar ile başlanmalı ve doz aşamalı olarak ayda bir mg arttırılmalıdır. Optimal boy gelişimi sağlandığında 3 haftada bir mg ile tedaviye devam edilmelidir. Doz yetersizliği olan olgularda 2 haftada bir mg doza geçilebilir. Transdermal uygulamada 5 mg/gün ( mg/günde iki kez, ya da 5 mg/tek doz nonskrotal; 40 cm2 skrotal yama günde 1 kez 5 mg yama) kullanılabilir ().

BÖLÜM • HİPOGONADİZM

KAYNAKLAR 1. Lee PA, Houk CP. Puberty and its disorders (vol2) In Lifshitz F(eds) Pediatric Endocrinology (5th ed) NewYork:Informa Healthcare ; 2. Styne DM. The testes. Disorders of sexual differentiatism and puberty in male. In:Pediatric Endocrinology. Sperling MA(ed). Saunders, Philadelphia. , 3. Rosenfeld RL. Puberty in female and its disorders. In:Pediatric Endocrinology. Sperling MA(ed). Saunders, Philadelphia. , 4. Bundak R, Darendeliler F, Günöz H, Baş F, Saka N, Neyzi O. Puberty and pubertal growth in healthy Turkish girls: no evidence for secular trend. J Clin Res Pediatr Endocrinol. ;1(1) 5. Semiz S, Kurt F, Kurt DT, Zencir M, Sevinç O. Pubertal development of Turkish children. J Pediatr Endocrinol Metab. ;21(10) 6. Achermann JC. Delayed Puberty In Pescovitz OH, Eugster EA(Eds) Pediatric Endocrinology Mechanisms, Manifestations and Management Philedelphia: Lippincott Williams and Wilkins ; 7. Heinrichs C. Normal puberty and delayed puberty. Rev Med Brux. ;32(4) 8. Fichna P, Fichna M, Zurawek M, Nowak J. Hypogonadotropic hypogonadism due to GnRH receptor mutation in a sibling. Endokrynol Pol. ;62(3) 9. Hardelin JP, Dode C. The complex genetics of Kallman syndrome: KAL1, FGFR1, FGF8, PROKR2, PROK2, et al. Sex Dev ; 2: – Semple RK, Topaloglu AK. The recent genetics of hypogonadotropic hypogonadism — novel insights and new questions. Clin Endcorniol (Oxf) ; – Guran T, Tolhurst G, Bereket A, Rocha N, Porter K, Turan S, Gribble FM, Kotan LD, Akcay T, Atay Z, Canan H, Serin A, O’Rahilly S, Reimann F, Semple RK, Topaloglu AK. Hypogonadotropic hypogonadism due to a novel missense mutation in the first extracellular loop of the neurokinin B receptor. J Clin Endocrinol Metab. ;94(10) Topaloglu AK, Kotan LD Molecular causes of hypogonadotropic hypogonadism. Curr Opin Obstet Gynecol. ;22(4) Canto P, Munguía P, Söderlund D, Castro JJ, Méndez JP. Genetic analysis in patients with Kallmann syndrome: coexistence of mutations in prokineticin receptor 2 and KAL1. J Androl ;–5. Raivio T, Falardeau J, Dwyer A, et al. Reversal of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. N Engl J Med ;– Caronia LM, Martin C, Welt CK, et al. A genetic basis for functional hypothalamic amenorrhea. N Engl J Med. 20;(3) Bianco SD, Kaiser UB. The genetic and molecular basis of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. Nat Rev Endocrinol ;– Achermann JC, Weiss J, Lee EJ, Jameson JL. Inherited disorders of the gonadotropin hormones. Mol Cell Endocrinol. 20;(12) Zhao L, Bakke M, Krimkevich Y, et al. Steroidogenic factor 1 (SF1) is essential for pituitary gonadotrope function. Development. ;(2)

Jeyasuria P, Ikeda Y, Jamin SP, et al. Cell-specific knockout of steroidogenic factor 1 reveals its essential roles in gonadal function. Mol Endocrinol. ;18(7) Jadhav U, Harris RM, Jameson JL. Hypogonadotropic hypogonadism in subjects with DAX1 mutations. Mol Cell Endocrinol. 22;() Wu CM, Zhang HB, Zhou Q, et al. Two novel DAX1 gene mutations in Chinese patients with X-linked adrenal hypoplasia congenita: Clinical, hormonal and genetic analysis. J Endocrinol Invest. ;34(8):e Donato J Jr, Cravo RM, Frazão R, Leptin’s effect on puberty in mice is relayed by the ventral premammillary nucleus and does not require signaling in Kiss1 neurons. J Clin Invest. 4;(1) Teerds KJ, de Rooij DG, Keijer J. Functional relationship between obesity and male reproduction: from humans to animal models. Hum Reprod Update. Sep-Oct;17(5) Keppler-Noreuil KM, Blumhorst C, Sapp JC, Brinckman D, Johnston J, Nopoulos PC, Biesecker LG. Brain tissue- and region-specific abnormalities on volumetric MRI scans in 21 patients with BardetBiedl syndrome (BBS). BMC Med Genet. 27;12(1) Dauber A, Hirschhorn JN, Picker J, Maher TA, Milunsky A. Delayed puberty due to a novel mutation in CHD7 causing CHARGE syndrome. Pediatrics. ;(6):e Foppiani L, Maffè A, Forzano F. CHARGE syndrome as unusual cause of hypogonadism: endocrine and molecular evaluation. Andrologia. ;42(5) Zenaty D, Laurent M, Carel JC, Léger J. Turner Syndrome: What’s new in medical care? Arch Pediatr. Oct Wikström AM, Dunkel L. Klinefelter syndrome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. ;25(2) Sunil Kumar Kota, Kirtikumar Modi, Ratan Jha, 1 and Surya Narayan. Mandalα-Hydroxylase deficiency: An unusual case with primary amenorrhea and hypertension Indian J Endocrinol Metab. ; 15(2): – Kota SK, Modi K, Jha R, Mandal SN. α-Hydroxylase deficiency: An unusual case with primary amenorrhea and hypertension. Indian J Endocrinol Metab. Apr;15(2) Li N, Liu R, Zhang H, et al. Seven novel DAX1 mutations with loss of function identified in Chinese patients with congenital adrenal hypoplasia. J Clin Endocrinol Metab. Sep;95(9) Sultan C, Biason-Lauber A, Philibert P. Mayer-Rokitansky-KusterHauser syndrome: recent clinical and genetic findings. Gynecol Endocrinol. Jan;25(1) Mushtaq T, Wales JK. Diagnosis, investigation and treatment of delayed puberty in children. Pediatr and Child Health ; Bhasin S, Basaria S Diagnosis and treatment of hypogonadism in men. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. ;25(2) Hellstrom JGW, Pinsky MR. Hypogonadism, ADAM, and hormone replacement. Ther. Adv Urol. ; 2(3) Yang L, Zhang SX, Dong Q, Xiong ZB, Li X. Application of hormonal treatment in hypogonadotropic hypogonadism: more than ten years experience. Int Urol Nephrol. ,

BÖLÜM 7

ADOLESAN DÖNEMİ ENDOKRİN SORUNLARI Prof. Dr. Olcay Evliyaoğlu, Prof. Dr. Müjgan Alikaşifoğlu, Prof. Dr. Atilla Büyükgebiz, Prof. Dr. Oya Ercan AKNE

nabilir (). Son zamanlarda kadınlarda süt tüketimi ile akne arasında ilişki olduğu da gösterilmiştir (11). Androjenlerin akne patogenezinde can alıcı rol oynadığı düşünülmektedir. Aknenin pubertede başlaması, menstruasyon sırasında ve hiperandrojenik durumlarda şiddetlenmesi bu düşünceyi destekleyen klinik gözlemlerdir. Ciddi aknesi olan kızlarda dehidroepiandrosteron sülfat (DHEA-SO4) titreleri sağlıklı akranlarından ve hafif ve orta şiddette aknesi olan akranlarından daha yüksek bulunmuştur (12). Aknenin ciddiyeti ile DHEA-SO4 düzeyleri arasındaki ilişki oldukça spesifiktir ve böyle bir ilişki diğer androjenlerle gösterilememiştir (12). Ancak, erkeklerde aknenin varlığı ile androjen düzeyleri arasında lineer bir ilişki gösterilememiştir (13). Bu bulguların klinik önemi henüz tam bilinmemektedir. Androjen düzeyleri ile akne arasındaki ilişki halen netlik kazanmamıştır. Akılda tutulması gereken akneli pek çok kadında androjen düzeylerinin anormal seviyelerde olmadığı ve altta yatan bir endokrinopati saptanmadığıdır. Diğer taraftan akneli kız hastalarda hiperandrojenizmin virilizasyon ve menstrual düzensizlik gibi diğer bulguları aranmalı ve polikistik over sendromu, geç başlangıçlı konjenital adrenal hiperplazi ya da androjen salgılayan tümörler gibi endokrinopatiler akla getirilmelidir. (7).

Akne insidansı ergenler ve genç erişkinler arasında %80 civarındadır. Ergenlerin hemen hemen %’ü ise çeşitli düzeylerde olmakla birlikte komedon oluşumu ile karşılaşır (1,2,3). Tipik olarak akne erken ergenlik evresinde başlar. Aknenin pilosebase foliküllerin kronik enflamatuar bir hastalığı olduğu çok uzun süredir bilinmektedir. Açık ve kapalı komedon, papül, püstül ve nodülle karakterizedir. Ancak, akne lezyonu gelişiminde rol oynayan mekanizmalar henüz tam olarak aydınlatılamamıştır (4). Elimizdeki kanıtlar pilosebase ünitenin kandaki androjenlerle uyarılmasının akne fizyopatolojisinde rolü olduğunu göstermektedir. Yedi-sekiz yaşlarından itibaren adrenarşın başlaması sebum üretiminde artışa yol açar (5). Sebum üretiminde artış retansiyon hiperkeratozuna ve foliküler infundibulumun blokajına ve dilatasyonuna yol açarak komedon oluşumuna neden olur. Tüm akne lezyonlarında komedon oluşumu vardır (6). Folikülün tıkalı olmasının yanı sıra Propionibacterium acnes ile kolonizasyonu deriden enflamatuar sitokinlerin salınmasına yol açar. Etkilenmiş pilosebase ünitede ve etrafında nötrofil, lenfosit ve yabancı cisim dev hücrelerinin birikimi sonucu papül, püstül ve nodül gibi enflamatuar lezyonlar gelişir (7). Akne tipik olarak cinsiyet steroidlerinin artışına paralel olarak pubertede gelişme eğilimindedir. Akneli hastalarda post-enflamatuar skar ve hiperpigmantasyon da dahil olmak üzere farklı evrelerde lezyonlar bir arada görülür (7). Akne gelişimine yol açabilecek diğer potansiyel etkenler genetik yatkınlık, stres ve polivinil klorid, kortikosteroidler, androjenler ve halojenler gibi androjenik etkili maddelere maruz kalma olarak sırala-

Tanı Akne lezyonları yüzde, göğüste, sırtın ve kolların üst kısmında görülebilir. Lezyonlar açık ya da kapalı komedonlar, papül, püstül, nodül ve skar şeklindedir. Hastalar sıklıkla farklı yaşlarda ve evrelerde lezyonlarla başvururlar. Akne sıklıkla komedon, eritematöz papülden püstüle kadar değişen lezyonların bulunduğu ha

BÖLÜM 7 • ADOLESAN DÖNEMİ ENDOKRİN SORUNLARI

fif-orta şiddette olgular ve papülo-nodüler, nodülo-kistik lezyonlar ve skar gözlenen orta-ağır şiddette olgular olarak derecelendirilir. Aknenin ayırıcı tanısı Rosacea, perioral dermatit, folikülit ve ilaçlara bağlı erüpsiyon ile yapılmalıdır (7). Çene ve mandibuler bölgede akne lezyonları ile başvuran kız hastalarda bu lezyonların menstrual siklusun belli dönemlerinde alevlendiği ve hormonal tedaviye (bakınız tedavi) yanıt verdiği gözlemlenmiştir (7). Bu hastalarda hiperandrojenizm yoktur, ancak hormonal tedavi lezyonların iyileşmesinde yardımcı olmaktadır. Bununla birlikte akneyle beraber hirsutizmin ya da erkek tipi kıllanmanın söz konusu olduğu kızlada sıklıkla altta yatan bir endokrinopati saptanmaktadır (7). Öykü ve fizik muayene ile aşırı androjen varlığı olup olmadığı anlaşılmalıdır. Bu nedenle menstrual düzensizlik, infertilite, hirsutizm, trunkal obezite, polikistik over, menstruasyon sıklığı, kadın ya da erkek tipi alopesi, seste kalınlaşma, kliteromegali ve akantozis nigrikans araştırılmalıdır. Öyküde ekzojen androjenlere maruz kalma sorgulanmalıdır (7). Tüm akneli hastalara rutin endokrinolojik değerlendirme önerilmemektedir (14). Endokrinolojik testler akne ile birlikte hiperandrojenizm bulgularının varlığında ya da hasta hiperandrojenizm bulguları göstermese de inatçı aknesi olduğunda ve hormonal tedavi başarısız olduğunda yapılmalıdır. Bu durumda endokrinolojik testler ile over ya da adrenal kaynaklı androjen salgılayan tümör, polikistik over sendromu ve klasik olmayan 21 hidroksilaz yetersizliği dışlanmalıdır. Oral antibiyotiklere ve retinoik aside dirençli ağır kistik akne, klasik olmayan 21 hidroksilaz yetersizliği ile ilişkilendirilmiştir (15). Bu bağlamda yapılan çalışmalar çelişkili sonuçlar vermiştir (16,17). Bir çalışmada akne ve/veya hirsutizmi olan 31 genç hastanın hiç birinde düşük doz ACTH uyarısı ile 21 hidroksilaz yetersizliği saptanmamıştır (16). Diğer bir çalışmada ise akneli 10 olguda kontrol olgularına göre ACTH infüzyonuna cevaben idrarda pregnanetriol artışı kısmi 21 hidroksilaz yetersizliği ile ilişkilendirilmiştir (17).

Tedavi Aknenin tedavi seçenekleri hormonal ve hormonal olmayan olmak üzere iki ana grupta incelenebilir. Aknenin nasıl tedavi edileceğine karar verilirken hastada baskın olan lezyonun tipi ve ciddiyeti, hastanın sağlık durumu, hastanın oral ya da topikal tedaviye uyum kolaylığı ve endokrinolojik öyküsü gibi bireysel etkenler de göz önüne alınmalıdır. Eğer hasta akne lezyonlarının menstrual siklusla ilişkili olarak şiddet-

lendiğini ifade ediyorsa ve/ya da fizik muayenede akne lezyonlarının hormonal dağılımı dikkati çekiyorsa, hiperandrojenizm söz konusu olmasa da hormonal olmayan tedavinin yanı sıra hormonal tedavi düşünülmelidir. Tedavi başarısı genellikle akne patogenezinde rol oynayan birden fazla mekanizmaya yönelik kombine tedavilerle elde edilir (18).

Hormonal Olmayan Tedavi Seçenekleri Hormonal olmayan akne tedavisi genellikle sinerjistik etki nedeniyle hormonal bir ajanla birlikte uygulanır. Hormonal olmayan tedavide kullanılan ajanlar topikal ve sistemik retinoidler (özellikle isotretinoin) ve topikal ve sistemik antibiyotiklerdir (genellikle doksisiklin ve minosiklin). Araştırmalar her iki ajanın bir arada kullanımının tek başlarına kullanılmalarına göre daha etkili olduğunu göstermiştir (19). Hafif komedonal akne olgularında topikal bir retinoid ve sıvı ya da krem formda bir antibiyotiğin bir arada kullanımı yeterli olmaktadır. Sistemik antibiyotikler orta-ağır şiddette akne olgularında tercih edilir. Tipik olarak tetrasiklin ve tetrasiklin türevleri kullanılır. Alternatif olarak makrolidler, eritromisin ve klindamisin kullanılabilir (5). Bu olgularda topikal retinoidler sistemik antibiyotiklerle kombine edilir. Antibiyotik direnci haftalık tedavi sonrasında yanıt alınamayan hastalarda düşünülmelidir (5). Antibiyotik direncini önlemek için antibiyotik tedavisinin lezyonlarda iyileşme gözlendiğinde kesilmesi ve topikal tedaviye geçilmesi, topikal tedavide antibiyotiklerin tek başına değil benzamisin (BPO) ile birlikte kullanılması önerilmektedir (5). Benzamisin bakterilerin hızla azalmasına yol açan kuvvetli bakterisidal etkili bir antimikrobiyaldir. P. acnes dahil olmak üzere mikroorganizmalar BPO’ya direnç geliştiremezler (20). Bir topikal antibiyotik BPO ile birlikte kullanıldığında P. acnes’in dirençli suşlarının gelişimini önleyerek tedavinin uzun süreli etkili olmasını sağlar (20). Sistemik retinoidler ciddi enflamatuar nodulo-kistik akne tedavisinde oldukça etkilidir. Retinoidler mikrokomedon oluşumunu inhibe ederek yeni lezyonların oluşmasını önlerler ve bu nedenle idame tedavisinin vazgeçilmez elemanı olarak kabul edilirler (5). Etkilerini foliküler epitelin döngüsünü ve matürasyonunu engelleyerek keratinositlerin deskuamasyonunu azaltma yoluyla gösterirler (21). Topikal retinoidlerin direk antienflamatuar etkisi de vardır (5). Ayrıca, keratinizasyonu azalttıklarından topikal antibiyotiklerin penetrasyonunu da artırırlar. Topikal retinoidler başlangıçta ciltte yanma hissi ve irritasyona yol açabilirler (5).

BÖLÜM

NEONATAL DİYABET Prof. Dr. Ayfer Alikaşifoğlu

Hayatın ilk altı ayı içinde ortaya çıkan diyabet neonatal diyabet olarak adlandırılır. Neonatal diyabet oldukça nadirdir, – canlı doğumda bir görülür (). Geçici (GNDM) ve kalıcı (KNDM) olmak üzere iki farklı klinik seyri vardır. Geçici neonatal diyabet hayatın ilk haftalarında saptanır, ancak birkaç ay içinde diyabet ortadan kalkar. Geçici neonatal diyabet olgularında diyabetin adolesan dönemde veya erişkin hayatta tekrar başlaması ihtimali vardır. Diyabet tekrar başlarsa hayat boyu devam eder. Kalıcı neonatal diyabette ise başlangıçtan sonra remisyon söz konusu değildir. Son yıllarda neonatal diyabetin moleküler etiyopatogenezi konusunda bilgilerimiz çok hızlı bir artış göstermiştir ve her geçen gün bu bilgilere yenileri eklenmektedir. Her ne kadar vakaların bir bölümünde etiyoloji hala aydınlatılamasa da hayatın ilk 6 ayı içinde saptanan diyabet çoğunlukla monogenik bir bozukluk nedeniyle ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle “neonatal diyabet” yerine “süt çocukluğunun monogenik diyabeti” terminolojisi daha fazla tercih edilmeye başlanmıştır. Neonatal diyabet tipleri ve nedenleri Tablo 1’de özetlenmiştir. Geçici neonatal diyabeti olan bebeklerin kalıcı neonatal diyabetli olan bebeklere göre daha az ketoasidoz geliştirmeleri ve başlangıçtaki insülin ihtiyaçlarının daha az olmasına rağmen bu iki grubun birbirinden ayrılması ancak klinik seyirlerinin izlemi ve genetik çalışmalar ile yapılmaktadır.

sından gebeliğin özellikle son trimestrindeki insülin eksikliği sorumlu tutulmaktadır. İnsülin fetal büyümede kritik rolü olan bir hormondur. Postnatal dönemde tanı dehidratasyon, kilo alamama ve idrar miktarındaki artışın dikkati çekmesi nedeniyle yapılan testlerde hipergliseminin saptanması ile konur. İnsülin yapımı yetersizdir, tip 1 diyabet için spesifik otoantikorlar negatif bulunur. Az sayıda hastada egzokrin pankreas yetersizliği saptanmıştır. Geçici neonatal diyabetin hücresel düzeydeki etiyopatogenezi tam olarak aydınlatılamamıştır. Diyabet tanısı alan vakaların diyabeti ilk bir yıl içinde düzelmekte ancak bu vakaların uzun dönem izleminde bir kısmında tekrar diyabet saptanmaktadır. Geçici neonatal diyabet genellikle sporadiktir. Rapor edilmiş vakaların 1/3’ünde paternal geçiş gösteril-

Tablo 1. Neonatal diyabet tipleri ve nedenleri Geçici Neonatal Diyabet

Kalıcı Neonatal Diyabet

6. kromozom anomalileri • Paternal dublikasyonlar • Paternal isodisomi • Metilasyon defektleri ABCC8 (SUR1) gen mutasyonları KCN11 (Kir) gen mutasyonları

• • • • •

GEÇİCİ NEONATAL DİYABET

• • •

Neonatal diyabet vakalarının %’ını oluşturur (1). Bu vakalarda genellikle intrauterin büyüme geriliği (IUGR) vardır. IUGR’nin yüksek oranda saptanma-

• •

ABCC8 ve KCNJ11 geninin heterozigot aktive edici mutasyonları INS gen mutasyonları FOXP3 gen mutasyonları (IPEX sendromu) PDX1 (IPF1) mutasyonu EIF2AK3 gen mutasyonları (Wolcott-Rallison sendromu) PTF1A mutasyonu GLIS3 mutasyonu NEUROD1 gen mutasyonları SLCA2 gen mutasyonları SLC19A2 gen mutasyonları

BÖLÜM 15 • ÇOCUK VE ADOLESANLARDA DİABETES MELLİTUS

miştir, ancak bu babaların bir kısmında diyabet klinik bulgusu yoktur. Paternal 6. kromozomun uzun kolunun parsiyel duplikasyonu, isodisomisi saptanmış vakalar vardır. Son yıllarda anne ve babanın 6. kromozomlarının metilasyon paterninin de geçici neonatal diyabetle ilişkili olduğu gösterildi. Bu sonuçlar 6q24 bölgesinde yer alan aday genleri sorumlu olarak gündeme getirdi. Hücre siklusunun düzenlenmesinde ve apopitozda rol alan bir transkripsiyon faktörü ZAC ve fonksiyonu henüz bilinmeyen HYMAI genleri bunlardan ikisidir. Çok az sayıda neonatal diyabet vakasında KCNJ11 ve ABCC8 gen defektleri gösterilmiştir (1).

KALICI NEONATAL DİYABET Tüm neonatal diyabet vakalarının%’sini kalıcı neonatal diyabet oluşturur (1). Mutasyonları KNDM’e neden olan genler hem pankreas β hücrelerinin farklılaşması hem de fonksiyonları için gereklidir. Oldukça nadir olan bu hastalığın genetik nedenlerinin saptanması ile beraber elde edilen klinik tecrübe bu hasta grubunda bariz bir genotip-fenotip ilişkisinin varlığını ortaya koydu. Kalıcı neonatal diyabetin en sık nedeni KCNJ11 gen mutasyonlarıdır ve hemen hemen vakaların yarısında saptanır. Daha nadir olarak INS ve ABCC8 genindeki, çok nadir olarak da PDX1 (IPF1), GCK, PTF1A, EIF2AK3, FOXP3, GLIS3, NEUROD1, RFX6, SLCA2, SLC19A2 genindeki mutasyonlar nedeni ile ortaya çıkmaktadır.

KCNJ11 gen mutasyonlarının neden olduğu kalıcı neonatal diyabet Kalıcı neonatal diyabet vakalarının 1//2 oranında nedeni KCNJ11 geninin aktive edici mutasyonlarıdır. KCNJ11 geni Kir’yi kodlar. Kir ATP’ye hassas potasyum (KATP) kanallarının fonksiyonu için önemli bir subunittir. KCNJ11 genindeki dominant aktive edici mutasyon KATP kanallarının devamlı açık olmasını sağlar. Bu durum pankreas β hücre membranında devamlı hiperpolarizasyona neden olur ve insülin sekresyonu inhibe olur. Kalıcı neonatal diyabet vakaların bir kısmında doğum ağırlığı düşüktür. Semptomatik hiperglisemi vardır, bazı vakalar ketoasidoz ile tanı alırlar. Genellikle 3 aydan önce tanı alırlar ancak ay arasında tanı alan vakalar da vardır. KCNJ11 gen mutasyonu vakalarının %’inde sadece diyabet saptanırken %’inde ise diyabet dışında epilepsi, gelişme geriliği, kas güçsüzlüğü gibi nörolojik bulgular saptanır. Nörolojik

bulguların eşlik ettiği bu vakalar DEND sendromu (“developmental delay, epilepsy, neonatal diabetes) olarak adlandırılır. KCNJ11 beyin, periferik sinirler özellikli olmak üzere pankreas dışında birçok doku ve organda da eksprese olduğu için klinikte diyabet dışında bulgular saptanmaktadır. Mutasyonların çoğu de novo olduğu için aile öyküsü tanıda fazla yardımcı değildir. KCNJ11 gen mutasyonlarının neden olduğu kalıcı neonatal diyabetin önemli bir özelliği sülfonilüre tedavisine iyi yanıt vermesidir. Sülfonilüre tedavisi KATP kanallarının kapanmasını sağladığı için faydalı olur. Bildirilen vakaların çoğunda glibenklamid (gliburid) nonselektif olduğu için kullanılmıştır ve tip 2 DM tedavisinde kullanılan dozların üzerinde etkili bulunmuştur. Sülfonilüre tedavisi ile geçici diyare ve dişlerin boyanması gibi minör yan etkiler dışında ilacın kesilmesine neden olacak önemli bir yan etki saptanmamış; nörolojik bulguların kısmen düzelmesine yardımcı olarak hayat kalitesini artırdığı bildirilmiştir.

INS gen mutasyonlarının neden olduğu kalıcı neonatal diyabet Preproinsülini kodlayan INS genindeki mutasyonlar kalıcı neonatal diyabet vakalarının %’sini oluşturmaktadır. Hem dominant hem resesif kalıtım gösterilmiştir (). Resesif kalıtımın söz konusu olduğu hastalar hayatın ilk haftasında bulgu vermekte heterozigot vakaların tanısı ortanca 9 haftada olmaktadır. Bazı hafif heterozigot vakalar daha ileri yaşlarda hafif MODY tipi diyabet kliniği ile başvurmaktadır.

ABCC8 gen mutasyonlarının neden olduğu kalıcı neonatal diyabet Kalıcı neonatal diyabet vakalarının yaklaşık %’inde ABCC8 gen mutasyonu saptanır. ABCC8 geni SUR1’i kodlar. SUR1, KATP kanallarının fonksiyonlarını düzenleyen subunittir. Heterozigot fonksiyon kazandıran mutasyon, homozigot veya birleşik heterozigot mutasyonlar bildirilmiştir. ABCC8 geninin aktive edici mutasyonları geçici veya kalıcı neonatal diyabet olguları dışında çocuk ve erişkin dönemde diyabet saptanan vakalarda da gösterilmiştir. KCNJ11 ve ABCC8 genlerindeki mutasyonların böylesine farklı klinik seyir göstermesinin etiyolojisi tam olarak aydınlatılamamıştır. Aynı mutasyona sahip aynı aileden farklı bireylerin klinik seyri değişken olabilmektedir. Moleküler tanısı ile ABCC8 gen mutasyonu doğrulanmış hastaların tedavisine sülfonilüre grubu ilaçlar

BÖLÜM • NEONATAL DİYABET

Tablo 2. Kalıcı neonatal diyabette genotip – fenotip ilişkisi Gen

Etkilenen protein Sıklık

Başlangıç yaşı

Kalıtım tipi

Tedavi

KCNJ11

Kir

%

ay

Sp/ OD

Çoğu vakada Vakaların %20’si DEND sendromu SU etkili

ABCC8

Sülfonilüre reseptör-1

% 13

ay

Sp/ OD, OR Çoğu vakada SU etkili

INS

Proinsülin

% 16

ay

Sp/ OD, OR İnsülin

_

GCK

Glukokinaz

Nadir

Hayatın ilk günleri

OR

İnsülin

_

PDX1

Pankreatik ve duodenal homeobox1

Nadir

Hayatın ilk günleri

OR

İnsülin

Çoğu vakada pankreas hipoplazi veya aplazisi

PTF1A

Pankreas transkripsiyon faktör 1A

Nadir

Hayatın ilk günleri

OR

İnsülin

Çoğu vakada pankreas hipoplazi veya aplazisi

FOXP3

Forkhead box 3

Nadir

Hayatın ilk günleri

X’e bağlı

İnsülin

İmmün disregülasyon, poliendokrinopati, enteropati, IPEX sendromu

EIF2AK3

Translasyonu başlatan faktör 2alfa kinaz 3

Nadir

3 ay

OR

İnsülin

Wolcott-Rallison sendromu (skeletal displazisi ve karaciğer disfonksiyonu

GLIS3

Kruppel-like zinc finger transkripsiyon faktör3

Nadir

Hayatın ilk günleri

OR

İnsülin

Doğumsal hipotiroidizm, doğumsal glokom, kc fibrozisi, polikistik böbrekler

SLC2A2 (GLUT2a)

Glukoz transporter Nadir member 2

Hayatın ilk günleri

OR

İnsülin

Glikojen depo hastalığı tip XI

SLC19A2

Thiamin transporter member 2

Nadir

Hayatin ilk aylarından adolesan yaşa kadar

OR

İnsülin

Megaloblastik anemi, sensörinöral işitme kaybı

Nadir

Hayatın ilk günleri

OR

İnsülin

İntestinal atrezi, safra kesesi hipoplazisi

RFX6

eklendiğinde insülini tamamen kesmek söz konusu olmasa da doz azalması sağlanmaktadır.

GCK gen mutasyonlarının neden olduğu kalıcı neonatal diyabet: Kalıcı neonatal diyabet nedenleri içinde glukokinaz (GCK) gen mutasyonları nadirdir. Glukokinaz enzimi pankreas β-hücrelerinde glukozun glukoz 6-fosfata dönüşümünü sağlayan, ATP sentezinde ve insülin sekresyonunda regülatör fonksiyonu olan bir enzimdir. GCK geninin heterozigot fonksiyon kaybı ile seyreden mutasyonları hafif açlık hiperglisemisi ile seyreden MODY tip 2’den sorumlu iken homozigot inaktive edici mutasyonları kalıcı neonatal diyabete neden olur (). GCK geninin aktive edici mutasyonlarında ise doğumsal

Diğer özellikler

hiperinsülinizm saptanır (10). Bugüne kadar GCK gen mutasyonu nedeniyle bildirilen kalıcı neonatal diyabetli vakaların sayısı azdır. Tüm vakalarda düşük doğum ağırlığı saptanır. Aşikar hiperglisemi ilk günlerde ortaya çıkar ve bazı vakalarda ketoasidoz bildirilmiştir.

Kalıcı neonatal diyabetin diğer nedenleri PDX1 (IPF1), PTF1A, NEUROD1, RFX6 pankreas farklılaşmasında rol alan genler olup mutasyonlarında pankreas aplazisi ve hipoplazisi ortaya çıkmaktadır. PTFA1 ve NEUROD1 gen mutasyonlarında nörogelişimsel bozukluklar, RFX6 gen mutasyonlarında ise intestinal atrezi ve safra kesesi hipoplazisi, pankreas gelişim bozukluklarına eşlik etmektedir.

BÖLÜM 15 • ÇOCUK VE ADOLESANLARDA DİABETES MELLİTUS

IPF1 bir transkripsiyon faktörü olan insülin promoter faktör 1’i kodlar. Embriyogenez esnasında pankreasın normal gelişimi için IPF1 gereklidir. Gelişimini tamamlamış olan pankreas β hücrelerinde insülin sekresyonunda da IPF1 rol oynar. IPF1’in her iki kopyasındaki fonksiyon kaybına sebep olan mutasyonlarda pankreas agenezisi, dolayısı ile endokrin ve ekzokrin pankreas yetersizliği ortaya çıkar (11). Heterozigot mutasyonlarda pankreas normal olarak gelişir ancak pankreas β hücrelerinde insülin sekresyonunda ilerleyici bir kayıp olur, MODY 4 kliniği ortaya çıkar (12). PTF1A geni pankreas transkripsiyon faktör 1’i kodlar. Bu transkripsiyon faktörü pankreas farklılaşması ve ekzokrin pankreas fonksiyonu için gereklidir. PTF1A gen mutasyonu olan hastalarda pankres hipoplazisi veya agenezisi vardır (). NEUROD1 hem gelişmekte olan hem maturasyonunu tamamlamış β-hücrelerinde eksprese olan bir transkripsiyon faktörüdür. NEUROD1 geninde homozigot mutasyon saptanan hastalarda hayatın ilk ayları içinde ortaya çıkan kalıcı diyabete eşlik eden serebellar hipoplazi, iletim tipi işitme kaybı, retinal distrofi, ileri derecede miyopi, öğrenme güçlüğü bildirilmiştir (13). Bu hastalarda pankreasın morfolojik olarak normal olduğu, pankreas egzokrin fonksiyonlarında bozukluk olmadığı bildirilmiştir. Homozigot NEUROD1 gen mutasyonu gösterilen neonatal diyabetli olgularda saptanan nörolojik bulgular NEUROD1’in hem pankreas hem santral sinir sistemi gelişiminde rol oynadığını göstermektedir. FOXP3 gen mutasyonlarının neden olduğu IPEX sendromu immün disregülasyon, poliendokrinopati, enteropati ile karakterizedir. X’e bağlı kalıtım gösteren bir klinik tablodur. Xp bölgesindeki FOXP3 geninin kodladığı protein scurfindir. Bu protein CD4 ve CD25 oluşumu ve fonksiyonları için gereklidir. Literatürde Türk hastaların da rapor edildiği, moleküler olarak çalışılmış 50 kadar IPEX sendromu hastası vardır. Kalıcı neonatal diyabetin yalnızca bu tipinde β-hücre antijenlerine karşı gelişen antikorlar mevcuttur. Klinik bulgular doğumdan hemen sonra saptanır. Hemen hemen hastaların hepsinde enteropati, %70’inde diyabet, %65’inde cilt bulguları, %30’unda tiroidit ve %20’sinde tekrarlayan enfeksiyonlar vardır. Daha nadir olarak otoimmün sitopeni, pnömoni, nefrit, hepatit, vaskülit, artrit, miyosit, alopesi, lenfadenopati ve splenomegali saptanır (14). EIF2AK3 gen mutasyonları Wolcott-Rallison sendromu olarak da adlandırılan klinik tabloya yol açar. EIF2AK3 translasyonun başlatılmasında önemli bir

faktördür, mutasyonları endoplazmik retikulum disfonksiyona neden olur. Neonatal diyabete ek olarak, iskelet displazisi ve karaciğer disfonksiyonu vardır (15). Günümüze kadar bildirilen hasta sayısı 60’ın altındadır. Neonatal diyabet tanısı genellikle ilk aylarda ortaya çıkar ancak 2 vakada daha ileri dönemde 14 ve 30 uncu ayda tespit edilmiştir. Hepatik disfonksiyon akut ataklar halinde olup spontan remisyon gelişebildiği gibi bazı vakalarda hızlı ilerleyip multiorgan yetmezliği ve ölüm ile sonuçlanabilir. Araya giren enfeksiyonlar hepatik disfonksiyonu tetikler. Diyabet başlangıcından daha sonra izlemde boy kısalığı nedeni ile araştırılırken iskelet displazisi saptanır. İskelet displazisinin erken bulguları yürüme güçlüğü ve gecikmesi, uzun kemikler, vertebra ve pelviste aşikar osteoporoz, platispondili şeklinde vertebra değişiklikleri saptanır, dorsal kifoz ve lumbar lordoz vardır. Olguların takibinde kemik kırıkları görülebilir. GLIS3 ekspresyonu embriyogenezin erken döneminde olur ve birçok organın gelişiminde ve bu organlardaki hücrelerin fonksiyonlarında önemli rol oynayan bir transkripsiyon faktörü olduğu düşünülmektedir. GLIS3 geninde çerçeve kayması mutasyonunu saptanan ilk hastalarda intrauterin büyüme geriliği, neonatal diyabet, doğumsal hipotiroidizm, doğumsal glokom, renal kistik displazi, progresif hepatik fibroz bildirilmiştir (). İlk bildirilen bu hastaların süt çocukluğu döneminde kaybedilmelerine karşın son dönemde GLIS3 geninde delesyon saptanan hastalarda karaciğer ve böbrek bulguları olmayan neonatal dönemde diyabet ve hipotiroidizm saptanan daha hafif klinik seyirli vakalar bildirilmiştir. SLC19A gen mutasyonları Roger sendromu olarak da adlandırılan tiamine yanıt veren diyabete yol açar. Roger sendromu megaloblastik anemi, diyabet ve işitme kaybı ile karakterizedir. Hafif-orta dereceli bir diyabet vardır. SLC19A gen mutasyonlarının neden olduğu klinik tabloda tiamin transporter defekti mevcuttur. SLC19A geni membrana bağlanan tiamin transporter’ı olan THTR-1’i kodlar. Hastalar B1 vitamini tedavisine yanıt verir. Bu gruptaki tüm vakalarda insülin kan şekerinin düzenlenmesindeki tek seçenektir.

NEONATAL DİYABETTE GENETİK TANI Hayatın ilk 6 ayı içinde ortaya çıkan diyabete neden olan moleküler bozukluğun gösterilmesi hastalığın prognozunun ve tedavi planının belirlenmesinde

BÖLÜM • NEONATAL DİYABET

Kalıcı neonatal diyabet

İzole kalıcı neonatal diyabet

KCNJ11, eğer negatifse INS ve ABCC8 geni araştırılmalıdır.

Akrabalık olan ailelerde INS, GCK, ABCC8

DEND klinik tablosu

KCNJ11, eğer negatifse ABCC8

Spesifik klinik bulguların eşlik ettiği kalıcı neonatal diyabetin nadir formları

Klinik tabloya göre gerekli olan aşağıdaki genlere ait genetik çalışmalar yapılır: IPF-1, PTF1A, EIF2AK3, FOXP3, GLIS3, NEUROD1, RFX6, SLC2A2 SLC19A2

Eğer pozitifse insülin tedavisi yanında glibenklamid denenir

KCNJ11 ve ABCC8 gen mutasyonlarında sulfonilürenin etkisi denenir INS gen mutasyonunda insülin kullanılır

INS ve GCK gen mutasyonlarında tedavide insülin kullanılır. ABCC8 mutasyonlarında insülin ile birlikte sülfonilüre denenir

Tedavide insülin kullanılır

Şekil 1. Kalıcı neonatal diyabette genetik çalışmaların planlanması ve saptanan moleküler bozukluğa göre tedavi planının belirlenmesi için kullanılam algoritma (3).

önemlidir. Bu nedenle bu hasta grubunda genetik çalışmaların yapılması önerilmektedir. Neonatal diyabetin geçici veya kalıcı olması konusunda klinik ayırımın henüz yapılamadığı erken evrede ve sendromik bir özellik göstermiyorsa öncelikle 6q24 anomalileri, daha sonra KCNJ11 gen mutasyonları araştırılmalıdır. Bu testlerin negatif bulunması durumunda ABCC8 gen mutasyonları aranmalıdır. Kalıcı neonatal diyabetli hastalarda ise genetik tetkiklerin yapılması önerilen sıralaması Şekil 1’de gösterilmiştir.

KAYNAKLAR 1. Flechtner I, Vaxillaire M, Cavé H, Scharfmann R, Froguel P, Polak M. Neonatal hyperglycemia and abnormal development of the pancreas. Best Practise & Research Clinical Endocrinology & Metabolism ;22(1) 2. Polak M, Cavé H. Neonatal diabetes mellitus: a disease linked to multiple mechanisms. Orphanet Journal of Rare Diseases ; 3. Rubio-Cabezas O, Klupa T, Malecki MT. (CEED3 Consortium). Permanent neonatal diabetes mellitus- the importance of diabetes differential diagnosis in neonates and infants. Eur J Clin Invest ;41(3) 4. Grulich-Henn J, Wagner V, Thon A, Schobert E, Marg W, Kapellen

5.

6.

7. 8. 9.

BÖLÜM 15 • ÇOCUK VE ADOLESANLARDA DİABETES MELLİTUS

TM, Haberland H, Raile K, Ellars S, Flanagan SE, Hattersley AT, Holl RW. Entities and frequency of neonatal diabetes: data from the diabetes documentation and quality management system (DPV). Diabetic Medicine ; Stuy J, Edghill EL, Flanagan SE, Ye H, Paz VP, Pluzhnikov A, Below JE, Hayes MG, Cox NJ, LipkindGM, Lipton RB, Greeley SAW, Patch A; Ellard E, Steiner DF, Hattersley AT, Philipson LH, Bell GI. Insulin gene mutations as a cause of permanent neonatal diabetes. PNAS ;(38) Garin I, Edghill EL, Akerman I, Rubio-Cabezas O, Rica I, Locke JM, Maestro MA, Alshaikh A, Bundak R, Castillo G, Deeb A, Deiss D, Fernandez JM, Godbole K, Hussain K, O’Connell M, Klupa T, Kolouskova S, Mohsin F, Perlman K, Sumnik Z, Rial JM, Ugarte E, Vasanthi T, Neonatal Diabetes International Group, Johnstone K, Flanagan SE, Rosa Martínez R, Castaño C, Patch AM, FernándezRebollo E, Raile K, Morgan N, Harries LW, Castaño L, Ellard S, Ferrer J, de Nanclares GP, and Hattersley AT. Recessive mutations in the INS gene result in neonatal diabetes through reduced insulin biosynthesis. Proc Natl Acad Sci ;(7) Njolstad PR, Sovik O, Cuesta-Munoz A, et al Neonatal diabetes mellitus due to complete glucokinase deficiency. N Engl J Med ; Njolstad PR, Sagen JV, Bjorkhaug L, Odili S, Permanent neonatal diabetes caused by glucokinase deficiency: inborn error of the glucose-insulin signaling pathway. Diabetes ; Froguel P, Zouali H, Vionnet N, Velho G, Vaxillaire M, Sun F, Lesage S, Stoffel M, Takeda J, Passa P. Familial hyperglycemia due to mutations in glucokinase. Definition of a subtype of diabetes mellitus. N Engl J Med. ;

Meissner T, Beinbrech B, Mayatepek E. Congenital hyperinsulinism: molecular basis of a heterogeneous disease. Hum Mutat ; Stoffers DA, Zinkin NT, Stanojevic V, Clarke WL, Habener JF. Pancreatic agenesis attributable to a single nucleotide deletion in the human IPF1 gene coding sequence. Nat Genet ; Stoffers DA, Ferrer J, Clarke WL, Habener JF () Early-onset type-II diabetes mellitus (MODY4) linked to IPF1. Nat Genet ; Rubio-Cabezas O, Minton JAL, Kantor I, Williams D, Ellard S, Hattersley AT. Homozygous mutations in NEUROD1 are responible for a novel syndrome of permanent neonatal diabetes and neurological abnormalities. Diabetes ;59(9) Rubio-Cabezas O, Minton JAL, Caswell R, Shield JP, Deiss D, Sumnik Z, Cayssial A, Herr M, Loew A, Lewis V, Ellard S, Hattersley AT. Clinical heterogeneity in patients with FOXP3 mutations presenting with permanent neonatal diabetes. Diabetes Care ;32 (1): Julier C, Nicolino M. Wolcott-Rallison syndrome. Orphanet J Rare Dis ; Dimitri P, Warner JT, Minton JAL, Patch MA, Ellard S, Hattersley AT, Barr S, Hawkes D, Wales JK, Gregory JW. Novel GLIS3 mutations demonstrate an extended multisystem phenotype. Eur J Endocrinol ; Senee V, Chelala C, Duchatelet S, Feng D, Blanc H, Cossec JC, Charon C, Nicolino M, Boileau P, Cavener DR, Bougneres P, Taha D, Julier C. Mutations in GLIS3 are responsible for a rare syndrome with neonatal diabetes mellitus and congenital hypothyroidism. Nat Genet ;–7.

BÖLÜM 18

KALSİYUM-FOSFOR METABOLİZMASI VE VİTAMİN D İLE İLİŞKİLİ HASTALIKLAR BÖLÜM NORMAL KALSİYUM, FOSFOR VE MAGNEZYUM METABOLİZMASI Prof. Dr. Yaşar Cesur BÖLÜM HİPOKALSEMİ-HİPERKALSEMİ Prof. Dr. Yaşar Cesur BÖLÜM D VİTAMİNİ METABOLİZMASI Prof. Dr. Behzat Özkan BÖLÜM SERUM VİTAMİN D DÜZEYİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER Prof. Dr. Behzat Özkan BÖLÜM VİTAMİN D’NİN KEMİK DOKU DIŞI ETKİLERİ Prof. Dr. Behzat Özkan BÖLÜM RİKETS Prof. Dr. Zerrin Orbak BÖLÜM RİKETSİN NADİR FORMLARI Doç. Dr. Hakan Döneray BÖLÜM VİTAMİN D İNTOKSİKASYONU Prof. Dr. Behzat Özkan, Uzm. Dr. Atilla Çayır, Prof. Dr. Zerrin Orbak

BÖLÜM

NORMAL KALSİYUM, FOSFOR VE MAGNEZYUM METABOLİZMASI Prof. Dr. Yaşar Cesur

Kalsiyum, fosfor (dokularda fosfat olarak) ve magnezyum, vücudun yapısal bütünlüğü ve hücre işlevleri için gerekli minerallerdir (1). Kalsiyum, kemiğin mineral kısmının temel bileşenlerinden biridir. Vücut kalsiyumunun %99’u, yavaş bir şekilde değişebilen derince yerleşimli, iskelet kristallerinde depolanmış olarak bulunurken; %1’i hızlı bir şekilde alan değiştirilebilen son zamanlarda oluşmuş kemiğin yüzeyel kısımlarında, vasküler, hücre dışı ve hücre içi (yumuşak dokular) mesafelerde bulunur. Kalsiyum ve fosfat, birlikte kemiğin hidroksiapatit kristalini [Ca10(PO4)10(OH)2] oluşturur. Hidroksiapatit, kemik ağırlığının yaklaşık %65’inden sorumlu olup kemiğin mekanik ve ağırlık taşıma gücünü sağlar. Hidroksiapatit, iç-denge ve işlevsel amaçlar için acil ihtiyaç duyulan kalsiyum deposu olarak da hizmet eder. Kemik-dışı kalsiyum, vücut kalsiyumunun %1’inden azını (erişkinlerde ~10 g) oluşturur. Kalsiyum havuzları arasında devamlı ve hızlı alış-veriş vardır; kalsiyum, hücre dışı ve hücre içi sinyalizasyon, sinir uyarı iletimi ve kas kasılması gibi birçok işlevler için gereklidir (2,3,4,5). Günümüzde anne sütü alanlar dâhil süt çocukları, çocuklar ve ergenlere günlük en az IU (10 mg) kolekalsiferol (vitamin D3) verilmesi önerilmektedir; ancak bu miktar yetersiz olabilir (6,7). Gelişen iskeletin uygun mineralizasyonunu için bebekler, çocuklar ve ergenler yaşlara göre belirli miktarlarda elementer kalsiyum almaları önerilmektedir (Tablo 1) (9). Düşük kalsiyum alımının çocuk ve ergenlerde kırık ihtimalinde artma ile ilişkili olduğu görüldüğünden; süt çocukluğu, ço-

cukluk çağı ve özellikle ergenlik esnasında kırık riski ile daha sonraki yaşamda osteopeni gelişiminin azaltılması ile doruk kemik kitlesinin kazanılması için yeterli diyeter kalsiyum alımı gereklidir (8). Kalsiyum, sadece diyeter kaynaklardan vücuda giren vazgeçilmez bir elementtir. Güncel diyet ile alınması önerilen kalsiyum miktarı yaşa bağlı olarak günde mg’dır (1,9). Bu değerler, çeşitli yaş gruplarındaki kalsiyum denge incelemelerine dayanan en yüksek birikimi başarmak için gereksinim duyulan en az kalsiyum miktarıdır. Çocukluk çağındaki doruk kemik büyümesi esnasında en yüksek birikimin başarılması, erişkin yaşam kemik sağlamlığının geliştirilmesi ve yaşlılıktaki kemik kaybının en aza indirilmesi için önemlidir.

Tablo 1. Çocuk ve ergenlerde yaşa göre besinsel kalsiyum gereksinimleri (10) Yaş (Yıl) 0 –

Diyetle Alım (mg/gün) NAS

NIH

– 1

1–3

4–8

4–5

6 – 10

1,

9 – 18 11 – 18